Dokument: Die Rolle von Survivin und XIAP als Zielstrukturen einer zielgerichteten Tumortherapie im Ösophaguskarzinom

Titel:	Die Rolle von Survivin und XIAP als Zielstrukturen einer zielgerichteten Tumortherapie im Ösophaguskarzinom
URL für Lesezeichen:	https://docserv.uni-duesseldorf.de/servlets/DocumentServlet?id=50368
URN (NBN):	urn:nbn:de:hbz:061-20190805-105411-7
Kollektion:	Dissertationen
Sprache:	Deutsch
Dokumententyp:	Wissenschaftliche Abschlussarbeiten » Dissertation
Medientyp:	Text
Autor:	Jünemann, Lisa-Marie [Autor]
Dateien:	[Dateien anzeigen] Adobe PDF [Details] 4,05 MB in einer Datei [ZIP-Datei erzeugen] Dateien vom 30.07.2019 / geändert 30.07.2019
Beitragende:	Prof. Dr. Krieg, Andreas [Gutachter] Prof. Dr. Graf, Dirk [Gutachter]
Dewey Dezimal-Klassifikation:	600 Technik, Medizin, angewandte Wissenschaften » 610 Medizin und Gesundheit
Beschreibung:	Das Ösophaguskarzinom ist in Deutschland eine verbreitete Tumorentität und hat trotz extensiver Therapieansätze weiterhin eine schlechte Prognose. Als Mitglieder der Inhibitor of Apoptosis Protein Familie (IAP) eignen sich Survivin und X-linked Inhibitor of Apoptosis Protein (XIAP) als Ansatzpunkte für eine alternative Therapie, da sie bekannter Weise in vielen malignen Tumoren überexprimiert und mit einer schlechten Prognose assoziiert sind. In dieser Arbeit wurde die prognostische und biologische Relevanz von Survivin und XIAP in den zwei Subtypen des Ösophaguskarzinoms, dem Plattenepithelkarzinom (esophageal squamous cell carcinoma, ESCC) und dem Adenokarzinom (esophageal adenocarcinoma, EAC) untersucht. Zunächst wurden 120 Proben von ESCC- und 90 von EAC-Patienten in Form von Tissue Microarrays (TMA) mittels Immunhistochemie ausgewertet. Die Survivin- und XIAP-Expression wurde mit klinisch-pathologischen Parametern und Überlebensdaten korreliert. Weiterhin wurde die Survivin- und XIAP-Expression an vier ESCC-Zelllinien und zwei EAC-Zelllinien untersucht und der Einfluss von spezifischen Survivin- (YM155, M4N) und XIAP-Inhibitoren (AT406, GDC-0152, Birinapant) in vitro getestet. Es zeigte sich in beiden histologischen Subtypen eine erhöhte Survivin- und XIAP-Expression im Vergleich zur Normalmukosa. Die Korrelation mit klinisch-pathologischen Parametern ergab im ESCC einen Zusammenhang zwischen XIAP-Expression und weiblichem Geschlecht, sowie fortgeschrittenem Tumorstadium. Weiterhin bestand ein Zusammenhang zwischen Survivin-Expression und schlechter Tumordifferenzierung. In der Überlebensanalyse stellten sich im EAC die Metastasierung und im ESCC die XIAP-Expression als unabhängige negativ prognostische Faktoren dar. YM155 zeigte eine dosisabhängige Reduktion der Zellviabilität, Abnahme der Survivin-Expression und Induktion einer PARP-Spaltung auf Proteinebene. Für die XIAP-Compounds Birinapant und GDC konnte kein zytotoxischer Effekt auf die verwendeten Zelllinien nachgewiesen werden. Unsere Ergebnisse zeigen, dass Survivin und XIAP in der molekularen Pathogenese des Ösophaguskarzinoms eine wichtige Rolle spielen und Survivin ein Angriffspunkt für eine zielgerichtete Therapie sein könnte.
Lizenz:	Urheberrechtsschutz
Fachbereich / Einrichtung:	Medizinische Fakultät
Dokument erstellt am:	05.08.2019
Dateien geändert am:	05.08.2019
Promotionsantrag am:	05.02.2019
Datum der Promotion:	25.07.2019