Dokument: Einfluss der extrazellulären Superoxiddismutase und des Kalziumsensitizers Levosimendan auf die kardiovaskuläre Ischämie und Reperfusion bei extrakorporaler Zirkulation in einem Rattenmodell
| Titel: | Einfluss der extrazellulären Superoxiddismutase und des Kalziumsensitizers Levosimendan auf die kardiovaskuläre Ischämie und Reperfusion bei extrakorporaler Zirkulation in einem Rattenmodell | |||||||
| Weiterer Titel: | Impact of the extracellular superoxide dismutase and the calcium sensitizer levosimendan on cardiac ischemia and reperfusion injury in a rat CPB model | |||||||
| URL für Lesezeichen: | https://docserv.uni-duesseldorf.de/servlets/DocumentServlet?id=50222 | |||||||
| URN (NBN): | urn:nbn:de:hbz:061-20190729-085204-1 | |||||||
| Kollektion: | Dissertationen | |||||||
| Sprache: | Deutsch | |||||||
| Dokumententyp: | Wissenschaftliche Abschlussarbeiten » Dissertation | |||||||
| Medientyp: | Text | |||||||
| Autor: | Immohr, Moritz Benjamin [Autor] | |||||||
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| Beitragende: | Prof. Dr. med. Akhyari, Payam [Gutachter] PD Dr. med. Timo Brandenburger [Gutachter] | |||||||
| Stichwörter: | SOD3, Ischämie, Reperfusion, Levosimendan | |||||||
| Dewey Dezimal-Klassifikation: | 600 Technik, Medizin, angewandte Wissenschaften » 610 Medizin und Gesundheit | |||||||
| Beschreibungen: | Zusammenfassung
Kardiochirurgische Operationen mit extrakorporaler Zirkulation (EKZ) verursachen Ischämie- und Reperfusionsschäden (I/R-Schäden). Superoxid gilt als Hauptursache für die Entstehung solcher I/R-Schäden und wird enzymatisch durch Superoxiddismutasen abgebaut. Die extrazelluläre Isoform der Superoxiddismutase (SOD3) ist im kardiovaskulären System vorherrschend. Epidemiologische und experimentelle Studien zeigen eine Assoziation von Mutationen der SOD3 mit einem erhöhten Risiko für ischämische Herzerkrankungen. Der Kalziumsensitizer Levosimendan wird in der Therapie der Herzinsuffizienz und des infarktbedingten kardiogenen Schocks eingesetzt. Klinische Studien konnten bisher jedoch keinen sicheren Nachweis der Wirksamkeit erbringen. Um zu untersuchen, ob die SOD3 einen protektiven Einfluss auf herzchirurgische Eingriffe hat, wurden Ratten in einem Modell mit EKZ und tiefem hypothermen Kreislaufstillstand untersucht. Ratten, die durch einen Aminosäureaustausch (SOD3-E124D; n = 9) eine geringe SOD3-Aktivität aufwiesen wurden mit SOD3-kompetenten Kontrollen (n = 8) verglichen. Durch Western Blots wurde die Aktivierung kardioprotektiver molekularbiologischer Kaskaden (p44-42 MAPK, STAT3, AKT), die Spaltung von PARP-1 sowie der Proteingehalt der verschiedenen SOD Isoformen (SOD1-3) untersucht. In zusätzlichen Versuchen wurde gesunden Ratten präventiv Levosimendan (12 µg/kg KG; n = 4; Vergleichsgruppe: Vehikellösung, n = 5) verabreicht. Anschließend wurden Western Blots durchgeführt (PARP-1, p38 MAPK, AKT, STAT3). Die Herzfrequenz bei SOD3-E124D-Tieren war zur Euthanasie im Durchschnitt 46 /min geringer sowie der mittlere Blutdruck um 8 mmHg gegenüber der Kontrolle erniedrigt (nicht signifikant). Verminderte SOD3-Aktivität führte sowohl in vivo als auch in vitro zu einer signifikant erniedrigten Aktivierung protektiver Zellsignalwege und einer signifikanten Steigerung der I/R-assoziierten Apoptose. Die präventive Behandlung mit Levosimedan führte zeitweise zu einer Verbesserung der Hämodynamik. Gleichzeitig konnten therapeutische Puffer und Katecholamine eingespart werden. Die Spaltung des Apoptosemarkers PARP-1 war durch Levosimendan verringert. Verglichen mit Vehikelkontrollen wurde die p38 MAPK verstärkt aktiviert. Zusammenfassend lässt sich sowohl durch SOD3 als auch durch Levosimendan ein protektiver Einfluss auf I/R-Schäden bei EKZ feststellen. Die Entwicklung von SOD3- und Levosimendan-basierten Interventionsstrategien könnte neue Therapieoptionen für Patienten mit kardiovaskulären Erkrankungen ermöglichen.Abstract Cardiac surgery with the need of extracorporeal circulation (ECC) causes ischemia und reperfusion injury (IRI). Superoxide, which is detoxified by superoxide dismutases, is known as a main cause of IRI. The extracellular superoxide dismutase (SOD3) is the most common isoform in the cardiovascular system. Current studies suggest that there might be an association between mutations of SOD3 and ischemic heart diseases. Levosimendan is a pharmacological calciumsensitizer and used in the therapy of heart failure and the management of acute myocardial infarction with cardiogenic shock. However clinical studies are ambigous about its clinical benefit. In order to investigate the role of SOD3 and levosimendan in the context of ECC and IRI, rats underwent a model of ECC and deep hypothermic circulatory arrest. Rats with impaired plasma activity of SOD3 caused by an aminoacid shift (SOD3-E124D; n = 9) were compared to SOD3-competent controls (n = 8). Western Blot analyses were performed in oder to investigate changes in the activation of cellular rescue pathways (p44-42 MAPK, STAT3, AKT), cleavage of PARP-1 as well as the expression of the different superoxide dismutase isoforms (SOD1-3). In additional experiments, healthy rats were treated with levosimendan or vehicle solution before the ECC (12 µg/kg KG levosimendan; n = 4; control: vehicle solution, n = 5). Subsequently, western blot analyses were performed (PARP-1, p38 MAPK, AKT, STAT3). At euthanasia, mean heart rate and mean arterial pressure of SOD3-E124D rats was decreased by 46 bpm and 8 mmHg respectively (not significant). Impaired SOD3 activity significantly decreased the activation of protective cell signalling cascades in vivo as well as in vitro and increased IRI-derived tissue apoptosis. Preventive applicaiton of levosimendan improved hemodynamic parameters during rewarming of the animals and reduced the needed amounts of pharmacological buffer solutions and catecholamines. Cleavage of PARP-1 was also decreased by levosimendan. The activation of p38 MAPK was increased in levosimandan treated rats compared to vehicle controls. Summarizing, both SOD3 as well as levosimendan seem to have positive impact on IRI caused bei ECC in cardiac surgery. Further investigation and invention of new therapy strategies focusing on SOD3 and levosimendan may allow to improve our current therapies for patients with cardiovascular diseases and major cardiac surgery. | |||||||
| Lizenz: |  Urheberrechtsschutz | |||||||
| Fachbereich / Einrichtung: | Medizinische Fakultät | |||||||
| Dokument erstellt am: | 29.07.2019 | |||||||
| Dateien geändert am: | 29.07.2019 | |||||||
| Promotionsantrag am: | 25.10.2018 | |||||||
| Datum der Promotion: | 10.07.2019 |
