Dokument: Der Effekt von oral appliziertem Bitopertin auf induzierten chronischen neuropathischen Schmerz bei der Ratte

Titel:	Der Effekt von oral appliziertem Bitopertin auf induzierten chronischen neuropathischen Schmerz bei der Ratte
Weiterer Titel:	The effect of orally applied Bitopertin on induced chronic neuropathic pain in rats
URL für Lesezeichen:	https://docserv.uni-duesseldorf.de/servlets/DocumentServlet?id=50092
URN (NBN):	urn:nbn:de:hbz:061-20190711-101629-2
Kollektion:	Dissertationen
Sprache:	Deutsch
Dokumententyp:	Wissenschaftliche Abschlussarbeiten » Dissertation
Medientyp:	Text
Autor:	Kötter, Valentin [Autor]
Dateien:	[Dateien anzeigen] Adobe PDF [Details] 1,90 MB in einer Datei [ZIP-Datei erzeugen] Dateien vom 02.07.2019 / geändert 02.07.2019
Beitragende:	Prof. Dr. Bauer, Inge [Gutachter] Professor Aktas, Orhan [Gutachter]
Dewey Dezimal-Klassifikation:	600 Technik, Medizin, angewandte Wissenschaften » 610 Medizin und Gesundheit
Beschreibungen:	Chronischer Schmerz mit neuropathischer Komponente betrifft 7–10 % der globalen Bevölkerung. Die Lebensqualität der Betroffenen ist stark eingeschränkt und aktuelle Therapieoptionen sind mangelhaft. Die Entwicklung neuer Therapieoptionen, die ausreichende Schmerzlinderung bei tolerablen Nebenwirkungen vermitteln, ist daher von besonderer gesellschaftlicher und klinischer Relevanz. Der Glycintransporter 1 (GlyT1) spielt eine bedeutende Rolle in der Regulation des extrazellulären Glycinspiegels. Die Inhibition des GlyT1 konnte in verschiedenen tierexperimentellen Untersuchungen antinozizeptive Effekte bewirken und stellt daher eine mögliche neue Zielstruktur zur Behandlung neuropathischer Schmerzen dar. Bitopertin ist ein hochselektiver GlyT1-Inhibitor, welcher in klinischen Studien bei Menschen und in experimentellen Studien bei Tieren ein günstiges Sicherheitsprofil aufwies. Das Ziel der vorliegenden Studie war es, systematisch zu untersuchen, ob und in welchen Dosen Bitopertin im Tiermodell schmerzlindernd wirkt. Nach Genehmigung durch die zuständige Behörde wurde in männlichen Wistar-Ratten mittels einer chronic constriction injury-Operation eine chronische periphere Mononeuropathie des linken N. ischiadicus erzeugt. Zwei Gruppen wurden scheinoperiert. Nach Eintreten einer Allodynie als Zeichen einer Neuropathie (11–15 Tage nach der Operation) erfolgte die Applikation von Bitopertin in den Konzentrationen 0,3 mg, 1 mg und 3 mg/kg Körpergewicht als orale Einmalgabe (n = 6 bis 13). Zusätzlich gab es Vehikelkontrollgruppen (n = 6 bis 11). Die Ausprägung der Allodynie wurde mit einem Dynamic Plantar Aesthesiometer vor und 1 h, 2 h, 4 h, 8 h und 24 h nach der Applikation von Bitopertin gemessen. Die Unterschiede zwischen den Gruppen wurden mittels zweifaktorieller Varianzanalyse (ANOVA) analysiert. Das Signifikanzniveau wurde nach der Bonferroni-Methode korrigiert. P-Werte kleiner als 0,05 wurden als statistisch signifikante Gruppenunterschiede angesehen. Bitopertin verminderte die Allodynie als Qualität neuropathischer Schmerzen in den Dosierungen 0,3 und 1 mg/kg mit einem Wirkmaximum 2 bis 4 h nach Applikation, jedoch nicht nach 8 oder 24 h. Das Schmerzverhalten war bei 0,3 mg/kg nach 2 und 4 h und bei 1 mg/kg nach 2 h signifikant unterschiedlich. In der Dosierung 3 mg/kg gab es keinen signifikanten Unterschied zwischen den Gruppen. Es wurden keine unerwünschten Nebenwirkungen beobachtet. Die Ergebnisse zeigen, dass Bitopertin eine Linderung neuropathischer Schmerzen vermitteln kann. Weitere Studien sind notwendig, um Effektgröße und klinische Anwendbarkeit zu evaluieren Chronic neuropathic pain affects 7–10 % of the global population. Quality of life of concerned persons is heavily impaired and current therapies are insufficient. The development of new therapeutic strategies which provide adequate pain relief with tolerable side effects is therefore of outstanding social and clinical importance. Glycine transporter 1 (GlyT1) plays a crucial role in the regulation of extracellular glycine levels. The inhibition of GlyT1 could ameliorate neuropathic pain in multiple animal experiments, and is hence a possible new target for the treatment of neuropathic pain. Bitopertin is a highly selective GlyT1-inhibitor that showed a favorable security profile in humans and animals. Aim of the present study was to systematically elucidate whether bitopertin acts antineuropathically and which doses are necessary. After approval through local authorities, male Wistar rats underwent chronic constriction injury operation to establish a chronic peripheral mononeuropathy of the left sciatic nerve. Two groups underwent sham operation. After an allodynia as a sign of neuropathy occurred (postoperative day 11–15), a single oral application of bitopertin was performed at concentrations of 0.3, 1 or 3 mg/kg body weight (n = 6 to 13). Additionally, vehicle control groups were established (n = 6 to 11). Pain behavior was measured by a Dynamic Plantar Aesthesiometer before and 1 h ,2 h, 4 h, 8 h and 24 h after bitopertin application. Differences between groups were analyzed using a 2-way analysis of variance. Level of significance was corrected by use of Bonferroni method. P-values lower than 0.05 were considered as indicative for statistically significant differences between groups. Bitopertin ameliorated allodynia as a quality of neuropathic pain in doses of 0.3 and 1 mg/kg with a maximum effect between 2 and 4 h after application, but not after 8 or 24 hours. Pain behavior differed significantly at 0.3 mg/kg after 2 and 4 hours and at 1 mg/kg after 2 hours. There was no significant difference between groups at 3 mg/kg. No adverse effects have been observed. The results indicate an antineuropathic effect of bitopertin. Further studies are necessary to evaluate effect size and clinical applicability.
Lizenz:	Urheberrechtsschutz
Fachbereich / Einrichtung:	Medizinische Fakultät
Dokument erstellt am:	11.07.2019
Dateien geändert am:	11.07.2019
Promotionsantrag am:	20.09.2018
Datum der Promotion:	25.06.2019