Dokument: Molekulare Effekte von Kohlenstoffnanopartikeln in Lungenepithelzellen: Mechanismen der Aktivierung von Membranrezeptoren und zellulärer Seneszenz
| Titel: | Molekulare Effekte von Kohlenstoffnanopartikeln in Lungenepithelzellen: Mechanismen der Aktivierung von Membranrezeptoren und zellulärer Seneszenz | |||||||
| URL für Lesezeichen: | https://docserv.uni-duesseldorf.de/servlets/DocumentServlet?id=50033 | |||||||
| URN (NBN): | urn:nbn:de:hbz:061-20190627-092616-1 | |||||||
| Kollektion: | Dissertationen | |||||||
| Sprache: | Deutsch | |||||||
| Dokumententyp: | Wissenschaftliche Abschlussarbeiten » Dissertation | |||||||
| Medientyp: | Text | |||||||
| Autor: | Spannbrucker, Tim [Autor] | |||||||
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| Beitragende: | PD Dr. Unfried, Klaus [Gutachter] Prof. Dr. Gödecke, Axel [Gutachter] | |||||||
| Dewey Dezimal-Klassifikation: | 500 Naturwissenschaften und Mathematik » 570 Biowissenschaften; Biologie | |||||||
| Beschreibungen: | Die Exposition des Menschen mit Umweltnanopartikeln korreliert mit Alters-assoziierten degenerativen Erkrankungen der Atemwege und des Herz-Kreislaufsystems. Erste Untersuchungen der Interaktion von Kohlenstoffnanopartikeln mit Lungenepithelzellen sowie Endothelzellen zeigten Hinweise auf die Induktion von zellulärer Seneszenz. Ziel dieser Arbeit war es, die durch verbrennungsgenerierte Nanopartikel-induzierten Mechanismen zu untersuchen, die zur Entstehung krankhafter Veränderungen beitragen. Dabei wurden einerseits die molekularen Effekte einer einmaligen Exposition als auch die der repetitiven Behandlung untersucht. Dabei wurden Kohlenstoffnanopartikel als Modell für Umweltpartikel verwendet. Eine einmalige Exposition von Epithelzellen führt zu einer Liganden-unabhängigen Aktivierung des epidermalen Wachstumsfaktorrezeptors (EGFR)-Signalweges. Charakteristisch für diesen Partikel-spezifischen Mechanismus ist die Internalisierung des Rezeptors in Abhängigkeit von Caveolin-1. Die Induktion zellulärer Seneszenz durch direkte Wirkung von Kohlenstoffnanopartikeln wurde durch repetitive Exposition von Lungenepithelzellen untersucht. Dies löste einen irreversiblen Verlust der Replikationsfähigkeit, die Akkumulation der Zellzyklusinhibitoren p16 und p21 sowie den Verlust der Redox-sensitiven Histon-Deacetylase Sirtuin-1 aus. Zudem wurde ein dramatischer Verlust der Gap Junction-abhängigen interzellulären Kommunikation in diesen Zellen nachgewiesen. Dieser Funktionsverlust wird durch verringerte Expression und veränderte subzelluläre Lokalisation von Connexin 43, einem der wichtigsten Gap Junction formenden Proteine, ausgelöst. Zudem führt Exposition von Lungenepithelzellen und auch Endothelzellen mit Partikeln zu einer reduzierten Mitochondrienfunktion. Interessanterweise, zeigten Untersuchungen auf Endothelzellen, dass sich durch Koffeingabe die mitochondriale Funktionalität verbessert. Dadurch ergibt sich eine mögliche Strategie zur Prävention der durch Kohlenstoffnanopartikel ausgelösten Dysfunktionalität sowohl auf zellulärer als auch auf Organebene.
Zusammengefasst zeigen die Ergebnisse dieser Arbeit, dass durch Kohlenstoffnanopartikel intrazelluläre Prozesse ausgelöst werden, die die Funktionalität der Zellen stark einschränken und zur Seneszenz führen.Human exposure to environmental nanoparticles correlates with age-associated de-generative diseases of the respiratory and cardiovascular systems. Initial studies of the interaction of carbon nanoparticles with lung epithelial and endothelial cells re-vealed evidence for the induction of cellular senescence. The aim of this work was to investigate mechanisms induced by combustion-derived nanoparticles that contribute to the development of pathological changes. The mo-lecular effects of a single exposure as well as the repetitive treatment were investigat-ed. In addition, the induction of cellular senescence after repetitive treatment was studied with respect to epithelial dysfunction. Therefore, carbon nanoparticles, were used as model particles. A single exposition of epithelial cells to carbon nanoparticles leads to ligand-independent activation of the epidermal growth factor receptor (EGFR)-signalling pathway. Characteristic for this particle-specific mechanism is the internalization of the receptor as a function of caveolin-1. The induction of cellular se-nescence by direct impact of carbon nanoparticles was investigated by using repeti-tive exposition of lung epithelial cells. This exposure caused irreversible loss of repli-cation capacity, accumulation of cell cycle inhibitors p16 and p21, and loss of redox-sensitive histone deacetylase Sirtuin-1. In addition, a dramatic loss of Gap Junction-dependent cell-cell communication was demonstrated in this cells. This loss of func-tion is triggered by decreased expression and altered subcellular localization of Con-nexin 43, a major Gap Junction forming protein. Furthermore, the exposure of lung epithelial and also endothelial cells with particles result in a reduction of mitochondrial function. Interestingly, further investigations showed an improved mitochondrial func-tion after caffeine treatment in endothelial cells. This could be a possible strategy for the prevention of dysfunctionality by inhaled combustion-derived nanoparticles, on cellular but also organ level. In summary, the results of this work show that carbon nanoparticles trigger intracellu-lar processes that severely restrict cell functionality and lead to senescence. | |||||||
| Lizenz: |  Urheberrechtsschutz | |||||||
| Fachbereich / Einrichtung: | Sonstige Einrichtungen/Externe » An-Institute » Institut für Umweltmedizinische Forschung (IUF) an der HHU | |||||||
| Dokument erstellt am: | 27.06.2019 | |||||||
| Dateien geändert am: | 27.06.2019 | |||||||
| Promotionsantrag am: | 27.02.2019 | |||||||
| Datum der Promotion: | 29.05.2019 |
