Dokument: Einfluss von PDGF-Rezeptor-vermittelten Signalwegen auf die Differenzierung hepatischer Sternzellen
| Titel: | Einfluss von PDGF-Rezeptor-vermittelten Signalwegen auf die Differenzierung hepatischer Sternzellen | |||||||
| URL für Lesezeichen: | https://docserv.uni-duesseldorf.de/servlets/DocumentServlet?id=50019 | |||||||
| URN (NBN): | urn:nbn:de:hbz:061-20200708-104443-0 | |||||||
| Kollektion: | Dissertationen | |||||||
| Sprache: | Deutsch | |||||||
| Dokumententyp: | Wissenschaftliche Abschlussarbeiten » Dissertation | |||||||
| Medientyp: | Text | |||||||
| Autor: | Adolph, Louisa [Autor] | |||||||
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| Beitragende: | Prof. Dr. med. Häussinger, Dieter [Gutachter] Prof. Dr. Ahmadian, Reza [Gutachter] | |||||||
| Stichwörter: | hepatische Sternzellen, Differenzierung, PDGF-Rezeptoren | |||||||
| Dewey Dezimal-Klassifikation: | 600 Technik, Medizin, angewandte Wissenschaften » 610 Medizin und Gesundheit | |||||||
| Beschreibung: | Hepatische Sternzellen (HSC) sind hauptsächlich für ihre Beteiligung an der Entstehung einer Leberfibrose in Folge chronischer Parenchymschädigung bekannt. Kürzlich konnte jedoch gezeigt werden, dass hepatische Sternzellen mesenchymale Stammzellen (MSC) der Leber mit einem hohen Entwicklungspotential sind und im Disse‘schen Raum zwischen Hepatozyten und Endothelzellen ihre Stammzellnische haben.
Während der stammzellbasierten Leberregeneration der Ratte (partielle Hepatektomie/ 2-Acetylaminofluoren Schädigungsmodell) konnte eine signifikante Expressionssteigerung des PDGFRβ (platelet-derived growth factor receptor) und seiner Liganden PDGF-BB und -DD beobachtet werden. Zudem spielt der PDGFR-Signalweg eine entscheidende Rolle in der Signaltransduktion mesenchymaler Stammzellen und fördert deren Proliferation, Migration und Überleben. Deshalb war das Ziel dieser Arbeit, den Einfluss PDGF-vermittelter Signalwege auf die Entwicklung von hepatischen Sternzellen zu untersuchen. Der Einsatz der Liganden PDGF-BB und -DD führte in isolierten hepatischen Sternzellen der Ratte zu einer erhöhten Zellteilung, welche durch Crenolanib als spezifischen Inhibitor der PDGF-Rezeptoren α und β inhibiert werden konnte. Erstaunlicherweise zeigte sich unter Behandlung mit Crenolanib zudem eine Induktion der Differenzierung von Sternzellen zu Hepatozyten-ähnlichen Zellen. Diese äußerte sich durch eine Induktion der Expression epithelialer Progenitorzell- (CK19, EpCAM) und Hepatozytenmarker (CK18, HNF4α, FOXA3, Albumin, BSEP) in hepatischen Sternzellen. Weiterführende Experimente zeigten, dass diese hepatische Differenzierung zumindest zum Teil durch eine verstärkte Phosphorylierung der MAPK (mitogen-activated protein kinase) p38 unter Crenolanib vermittelt wird. Inhibition der p38 Phosphorylierung durch den Inhibitor SB203580 konnte die Expressionssteigerung einzelner epithelialer Marker unter Crenolanib-Behandlung in Sternzellen verhindern. Zudem zeigte sich unter Crenolanib eine signifikante Steigerung der mRNA-Expression verschiedener Wachstumsfaktoren, unter anderem eine Hochregulierung der Wachstumsfaktoren hepatocyte growth factor (HGF) sowie der fibroblast growth factors (FGF) 7, 10 und 15, für die ein Einfluss auf eine hepatische Differenzierung beschrieben wurde. Zusammenfassend zeigen die Ergebnisse dieser Arbeit, dass eine Inhibition der PDGFR-vermittelten Proliferation in isolierten Sternzellen der Ratte unter Mitwirkung der MAPK p38 eine Differenzierung zu Hepatozyten-ähnlichen Zellen induziert. Somit scheinen Proliferation und Differenzierung konkurrierende Prozesse zu sein und die PDGFR-vermittelten Signalwege eine wichtige Funktion bei der Steuerung der Entwicklung von hepatischen Sternzellen einzunehmen. | |||||||
| Lizenz: |  Urheberrechtsschutz | |||||||
| Fachbereich / Einrichtung: | Medizinische Fakultät | |||||||
| Dokument erstellt am: | 08.07.2020 | |||||||
| Dateien geändert am: | 08.07.2020 | |||||||
| Promotionsantrag am: | 07.11.2018 | |||||||
| Datum der Promotion: | 21.05.2019 |
