Dokument: Der unausgeglichene Redoxstatus in seneszenten Endothelzellen ist bedingt durch eine Dysregulation von Thioredoxin-1 und NADPH Oxidase 4

Titel:	Der unausgeglichene Redoxstatus in seneszenten Endothelzellen ist bedingt durch eine Dysregulation von Thioredoxin-1 und NADPH Oxidase 4
Weiterer Titel:	The imbalanced redox status in senescent endothelial cells is due to dysregulated Thioredoxin-1 and NADPH oxidase 4
URL für Lesezeichen:	https://docserv.uni-duesseldorf.de/servlets/DocumentServlet?id=50004
URN (NBN):	urn:nbn:de:hbz:061-20190625-094552-6
Kollektion:	Dissertationen
Sprache:	Deutsch
Dokumententyp:	Wissenschaftliche Abschlussarbeiten » Dissertation
Medientyp:	Text
Autor:	Peters, Philip [Autor]
Dateien:	[Dateien anzeigen] Adobe PDF [Details] 3,33 MB in einer Datei [ZIP-Datei erzeugen] Dateien vom 25.06.2019 / geändert 25.06.2019
Beitragende:	Prof. Dr. Haendeler, Judith [Gutachter] [im Online-Personal- und -Vorlesungsverzeichnis LSF anzeigen] Prof. Dr. Gödecke, Axel [Gutachter]
Dewey Dezimal-Klassifikation:	600 Technik, Medizin, angewandte Wissenschaften » 610 Medizin und Gesundheit
Beschreibung:	Sowohl Umwelteinflüsse als auch genetische Veränderungen sind dafür bekannt oxidativen Stress und Alterungsprozesse zu verstärken. Mitochondriale und nukleäre Dysfunktionen tragen zu einem Einsetzen der Alterung bei. Einer der wichtigsten Regulatoren des Redoxstatus in primären humanen Endothelzellen ist Thioredoxin-1 (Trx-1), ein 12 kD großes Protein mit zusätzlichen anti-apoptotischen Eigenschaften. Zelluläre Produzenten von reaktiven Sauerstoffspezies (ROS) sind die NADPH Oxidasen (NOX), wovon NOX4 das höchste Expressionslevel in Endothelzellen zeigt. Das Ziel der vorliegenden Arbeit ist es die Regulation von Trx-1 und NOX4 im Zellmodell der stressinduzierten vorzeitigen Seneszenz in Endothelzellen zu untersuchen. Es wurden primäre humane Endothelzellen über einen Zeitraum von zwei Wochen mit H2O2 behandelt um in ihnen eine stressinduzierte vorzeitige Seneszenz zu erzeugen. In diesem Zellmodell sind die Seneszenzmarker seneszenz-assoziierte β-Galaktosidase und nukleäres p21 erhöht. Zudem kommt es zu einer vermehrten Bildung totaler und mitochondrialer reaktiver Sauerstoffspezies. Eine unausgeglichene Homöostase des Redoxstatus zeigt sich durch erhöhte NOX4- und reduzierte Trx-1-Level. Durch eine lentivirale Expression von Trx-1 kann dies ausgeglichen werden. Weiterhin ist die lysosomale Protease Cathepsin D überaktiviert, was zu einer Reduktion der Trx-1 Proteinmenge führt. Eine Inhibition der überaktiven Cathepsin D Protease durch den spezifischen zellpermeablen Inhibitor Pepstatin A kann den Anstieg des nukleären p21 Proteins, die Bildung reaktiver Sauerstoffspezies und den Abbau des Proteins Trx-1 aufheben. Dies führt zu einer Blockade der stressinduzierten vorzeitigen Seneszenz durch eine Stabilisierung der zellulären Redoxhomöostase. Weiterführend zeigt sich im Vergleich von NOX4 transgenen Mäusen, welche exklusiv NOX4 in Endothelzellen exprimieren, zu Wildtyp-Mäusen eine reduzierte Menge aortalen Trx-1 und eine erhöhte Aktivität von Cathepsin D. Somit konnte gezeigt werden, dass sowohl der Verlust an Trx-1, als auch die Hochregulation von NOX4 einen wichtigen Beitrag zu einem unausgeglichenen Redoxstatus in seneszenten Endothelzellen - ex vivo und in vivo - liefert.
Lizenz:	Urheberrechtsschutz
Fachbereich / Einrichtung:	Medizinische Fakultät
Dokument erstellt am:	25.06.2019
Dateien geändert am:	25.06.2019
Promotionsantrag am:	24.10.2018
Datum der Promotion:	16.04.2019