Dokument: Untersuchung der Rolle des Protease-aktivierten Rezeptors 4 in der Entwicklung einer Nicht-alkoholischen Fettlebererkrankung und Insulinresistenz in einem in vivo Mausmodell
| Titel: | Untersuchung der Rolle des Protease-aktivierten Rezeptors 4 in der Entwicklung einer Nicht-alkoholischen Fettlebererkrankung und Insulinresistenz in einem in vivo Mausmodell | |||||||
| Weiterer Titel: | Investigation of the role of the protease-activated receptor 4 in the development of non-alcoholic fatty liver disease and insulin resistance in an in vivo mouse model | |||||||
| URL für Lesezeichen: | https://docserv.uni-duesseldorf.de/servlets/DocumentServlet?id=49933 | |||||||
| URN (NBN): | urn:nbn:de:hbz:061-20200708-103128-5 | |||||||
| Kollektion: | Dissertationen | |||||||
| Sprache: | Deutsch | |||||||
| Dokumententyp: | Wissenschaftliche Abschlussarbeiten » Dissertation | |||||||
| Medientyp: | Text | |||||||
| Autor: | MSc Kleeschulte, Sonja [Autor] | |||||||
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| Beitragende: | Prof. Dr. Bode, Johannes [Gutachter] Prof. Dr. Schmitt, Lutz [Gutachter] | |||||||
| Dewey Dezimal-Klassifikation: | 500 Naturwissenschaften und Mathematik » 540 Chemie 500 Naturwissenschaften und Mathematik » 570 Biowissenschaften; Biologie | |||||||
| Beschreibungen: | Die Inzidenzen der nicht-alkoholischen Fettlebererkrankung (NAFLE) und der Insulinresistenz haben in den letzten Jahrzehnten zugenommen und werden in naher Zukunft voraussichtlich weiter zunehmen. Die Entwicklung der NAFLE wird durch ein Überangebot an Fett in der Ernährung verursacht. Der erhöhte Bedarf der Energiespeicherung führt zu einer Hypertrophie des Fettgewebes sowie zu einer erhöhten Speicherung ektopischer Lipide in Organen wie der Leber, die während einer hochkalorischen Fettfütterung mehr Lipide in den Hepatozyten speichert. Dies führt zu einer Veränderung der intrazellulären und extrazellulären Kommunikation in der Leber. Die chronisch niedrig-gradige Entzündung des Fettgewebes führt unterdessen zu einer Insulinresistenz und einer gestörten Glukosehomöostase.
Der Protease-aktivierte Rezeptor 4 (PAR4) ist ein G-Protein-gekoppelter Rezeptor, der eine wichtige Rolle in der Aktivierung von Thrombozyten spielt. PAR4 wird durch Thrombin sowie durch andere Proteasen aus der Gerinnungskaskade oder von Proteasen, die aus Entzündungszellen freigesetzt werden, aktiviert. Interessanterweise wird der größte Teil des Thrombins, welches während der Koagulation aktiviert wird, erst aktiviert, nachdem die Koagulation abgeschlossen ist. Es wird daher angenommen, dass es eine gerinnungsunabhängige physiologische Funktion von aktiviertem Thrombin und der gleichzeitigen Aktivierung von PAR4 gibt. In der Tat wurde die Beteiligung von PAR4 an verschiedenen Pathologien in den letzten Jahren beschrieben. Die Grundlage dieser Arbeit basiert auf der Beobachtung, dass PAR4 unter hohen Glukosekonzentrationen in verschiedenen Zellen hochreguliert wird. Daher untersuchte diese Arbeit, ob PAR4 die Entwicklung von NAFLE und Insulinresistenz beeinflusst. In dieser Studie wurde erstmals die Beteiligung von PAR4 an der Entwicklung von NAFLE und Insulinresistenz gezeigt. PAR4 trägt zu einer Gewichtszunahme und zur Ansammlung von Körperfett zu Beginn einer hochkalorischen Fettfütterung bei und fördert die Gewichtzunahme der Leber und des epididymalen weißen und interskapulären braunen Fettgewebes. Dies wird gefördert durch die PAR4-vermittelte Adipozytenhypertrophie. Demnach ist PAR4 an der Entwicklung von Insulinresistenz und einer gestörten Glukosetoleranz beteiligt. Interessanterweise nehmen diese PAR4-abhängigen Wirkungen im Verlauf der hochkalorischen Fettfütterung ab und werden zu späteren Zeitpunkten nicht mehr beobachtet. Die in der vorliegenden Arbeit ausgeführten Daten belegen ferner, dass PAR4 für die Regulation der Chemokin- und Zytokinantwort, die in Reaktion auf eine hochkalorische Fettfütterung induziert wird, von Bedeutung ist. Dies gilt sowohl im Hinblick auf die Expression auf Transkriptebene im Leber-, sowie im braunen und weißen Fettgewebe als auch hinsichtlich der Serumkomzentration entsprechender Mediatoren. Darüber hinaus beeinflusst PAR4 die Rekrutierung von Makrophagen in Leber und Fettgewebe. Diese Arbeit liefert erste Hinweise auf die Beteiligung von PAR4 an der Entwicklung von NAFLE und Insulinresistenz. Diese Ergebnisse sind besonders interessant, um mögliche vorteilhafte Nebenwirkungen von PAR4-Inhibitoren zu untersuchen. Selektive PAR4-Blocker befinden sich bereits in der klinischen Entwicklung als sichere Antithrombotika. Die vorliegenden Befunde legen nahe, dass diese neuen Wirkstoffe zusätzlich zu ihrer hämostatischen Wirkung, insbesondere auf der Ebene des Leber- und Fettgewebes, zusätzliche Vorteile haben können. Die PAR4-Hemmung könnte die durch das Fettgewebe bedingte chronisch niedrig-gradige Entzündung einschränken, um die Insulinresistenz zu verbessern und die Entwicklung einer Fettlebererkrankung zu unterdrücken.The incidence of non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD) and of insulin resistance have increased in recent decades and are expected to rise further in the near future. The development of NAFLD is caused by an oversupply of fat in the diet. The increased requirement for energy storage leads to hypertrophy of the adipose tissue as well as an increased ectopic lipid storage in organs, such as the liver, which stores more lipids in hepatocytes during a high-caloric-high-fat diet. This leads to a change in intracellular and extracellular communication in the liver. The chronic low-grade inflammation of adipose tissue meanwhile drives insulin resistance and impaired glucose homeostasis. The protease-activated receptor 4 (PAR4) is a G protein-coupled receptor with a key role in platelet activation. PAR4 is activated by thrombin, as well as by other proteases from the coagulation cascade or released from inflammatory cells. Interestingly, most of the thrombin generated during coagulation is actually formed after clotting is complete. Therefore, it is supposed that there is a coagulation-independent physiological function of activated thrombin and the concomitant activation of PAR4. Indeed, PAR4 involvement in different pathologies has been described in recent years. The foundation of this work is based on the observation that PAR4 is upregulated expressed in different cells under high glucose concentrations. Therefore, this study investigated whether PAR4 has an influence on the development of NAFLD and insulin resistance. In this study, the involvement of PAR4 in the development of NAFLD and insulin resistance was first demonstrated. PAR4 contributes to accelerated weight gain and body fat accumulation at the beginning of high-caloric-high-fat feeding, and promotes higher liver weights and epididymal white and interscapular brown adipose tissue weights, due to PAR4-driven adipocyte hypertrophy. Accordingly, PAR4 is involved in the development of insulin resistance and impaired glucose tolerance. Interestingly, these PAR4-dependent effects decrease during the course of high-caloric-high-fat feeding and are no longer observed at later time points. PAR4 moreover affects cytokine and chemokine secretion from liver and both white and brown adipose tissues. This change in cytokine and chemokine profile could also be observed in serum. Furthermore, PAR4 affects the composition of the immune cell population in the liver during high-caloric-high-fat feeding, especially the recruitment of macrophages to liver and adipose tissue. This study provides first evidence for the involvement of PAR4 in the development of NAFLD and insulin resistance. These results are particularly interesting for exploring possible beneficial side effects of PAR4 inhibitors. Selective PAR4 blockers are already in clinical development as safer antiplatelet agents. The present findings suggest these new agents may also have additional benefits beyond their hemostatic action, particularly at the level of the liver and adipose tissues. Potentially PAR4 inhibition could limit adipose tissue-driven chronic low-grade inflammation to improve insulin resistance and suppress development of fatty liver disease. | |||||||
| Lizenz: |  Urheberrechtsschutz | |||||||
| Fachbereich / Einrichtung: | Mathematisch- Naturwissenschaftliche Fakultät » WE Chemie » Biochemie | |||||||
| Dokument erstellt am: | 08.07.2020 | |||||||
| Dateien geändert am: | 08.07.2020 | |||||||
| Promotionsantrag am: | 15.03.2019 | |||||||
| Datum der Promotion: | 15.05.2019 |
