Dokument: Rolle und Bedeutung der Phospholipase D1 in Inflammation und Sepsis

Titel:	Rolle und Bedeutung der Phospholipase D1 in Inflammation und Sepsis
URL für Lesezeichen:	https://docserv.uni-duesseldorf.de/servlets/DocumentServlet?id=49888
URN (NBN):	urn:nbn:de:hbz:061-20190613-082006-5
Kollektion:	Dissertationen
Sprache:	Deutsch
Dokumententyp:	Wissenschaftliche Abschlussarbeiten » Dissertation
Medientyp:	Text
Autor:	Urbahn, Marc-Andre [Autor]
Dateien:	[Dateien anzeigen] Adobe PDF [Details] 1,35 MB in einer Datei [ZIP-Datei erzeugen] Dateien vom 13.06.2019 / geändert 13.06.2019
Beitragende:	Prof. Dr. Elvers, Margitta [Gutachter] Prof. Dr. Wesselborg, Sebastian [Gutachter]
Dewey Dezimal-Klassifikation:	600 Technik, Medizin, angewandte Wissenschaften » 610 Medizin und Gesundheit
Beschreibungen:	Die Sepsis ist eine schwere systemische Entzündungsreaktion als Komplikation einer unkontrollierten lokalen Infektion durch eindringende Mikroorganismen, innerhalb derer die gramnegativen Bakterien die häufigste Erregergruppe darstellen. Die Interaktion des bakteriellen Endotoxins Lipopolysaccharid mit dem Toll-like-Rezeptor 4 der Phagozyten stimuliert das Immunsystem des Wirtes zur Abwehr der eindringenden Pathogene. Hierbei kommt es über die Aktivierung verschiedener intrazellulärer Signalwege zur Expression und Sekretion proinflammatorischer Zytokine, wie Tumornekrosefaktor α (TNF-α). Exzessive systemische TNF-α-Konzentrationen können über die Ausbildung eines sogenannten Zytokinsturms zur Ausbildung eines septischen Schocks sowie einer überschießenden Aktivierung des Gerinnungssystems, in Form einer disseminierten intravasalen Verbrauchskoagulopathie, führen. Die Folge sind Mikrozirkulationsstörungen sowie Organdysfunktion und letztlich das Multiorganversagen. Die Phospholipase D1 (PLD1) ist ein Enzym, das die Spaltung von Phosphatidylcholin in Phosphatidsäure und Cholin katalysiert. PLD1 selbst sowie Phosphatidsäure als second messenger sind an der Steuerung verschiedenster Zellprozesse, u.a. Vesikeltransport, Signaltransduktion und Zellproliferation, beteiligt. In dieser Arbeit wurde der Einfluss von PLD1 auf die LPS-induzierte Inflammation und Sepsis untersucht. PLD1-defiziente Mäuse zeigten nach LPS-Applikation 50% reduzierte TNF-α-Serumspiegel, die durch eine reduzierte Genexpression von TNF-α bedingt ist. Der Verbrauch von Thrombozyten im Rahmen der disseminierten intravasalen Verbrauchskoagulopathie war vermindert. In der Folge zeigten Pld1-/-- Tiere im septischen LPS-Schockmodell eine signifikant höhere Überlebensrate. In vitro konnte eine veränderte Signaltransduktion in LPS-stimulierten embryonalen Pld1/--Mausfibroblasten nachgewiesen werden. Hier konnte gezeigt werden, dass PLD1 die Phosphorylierung von ERK1/2 des MAP-Kinase-Weges moduliert und die Expression von TNF-α nach LPS-vermittelter Stimulation von TLR4 steuert. Zusammenfassend lässt sich sagen, dass PLD1 eine wichtige Rolle in der experimentell durch LPS ausgelösten Inflammation und Sepsis spielt. PLD1 könnte daher ein pharmakologischer Angriffspunkt in der Therapie und Prävention der Sepsis, aber auch im Kontext chronisch-entzündlicher Systemerkrankungen sowie immunsuppressiver Therapien, darstellen. Sepsis is a severe systemic inflammatory disorder caused by an uncontrolled local infection of invading microorganisms, within gramnegative bacteries are the most frequently pathogens. The interaction of bacterial endotoxin lipopolysaccharid and the toll-like-receptor 4 of phagocytes stimulates the defense of the immune system against invading pathogens. Due to activation of several intracellular signalling pathways the expression and release of proinflammatory cytokines, e.g. tumor necrose factor α (TNF-α), are increased. Excessive systemic TNF-α concentration leads to the development of a cytokine storm, a septic shock and a exuberant activation of coagulation. The consequences are disorder of microcirculation and organ failure resulting in multiorgan dysfunction. Phospholipase D1 (PLD1) is an enzyme that catalyzes the hydrolysis of phosphatidylcholine (PC) to phosphatidic acid (PA) and choline. PLD1 itself and PA as second messenger are involved in many cellular processes, including vesicle trafficking, receptor signaling and cell proliferation. In this study the role of PLD1 in LPS-induced inflammation and sepsis was analyzed. PLD1-deficient mice showed a 50% decreased TNF-α serum level after challenging with LPS, due to a reduced TNF-α gene expression. The consumption of platelets within the disseminated intravascular coagulopathy was decreased. Subsequently Pld1-/--mice showed a significant improved survival rate in septic shock. In vitro an altered signal transduction in LPS-stimulated embryonic Pld1-/--mouse fibroblasts was verified. In detail, PLD1 modulates the phosphorylation of ERK1/2 of the MAP-Kinase-signaling pathway and thus regulates the expression of TNF-α after LPS induced stimulation of TLR4. In summary, PLD1 plays a critical role in LPS-induced inflammation and sepsis. Thus, PLD1 might be a promising pharmacological target in prevention and therapy of sepsis. Furthermore, PLD1 might be an important modulator of inflammatory response in different diseases with chronic inflammation and perhaps its inhibition could be used in immunosuppressive therapy.
Lizenz:	Urheberrechtsschutz
Fachbereich / Einrichtung:	Medizinische Fakultät
Dokument erstellt am:	13.06.2019
Dateien geändert am:	13.06.2019
Promotionsantrag am:	19.11.2018
Datum der Promotion:	12.06.2019