Dokument: Tumor necrosis factor mediated augmentation of immunity protects host against Vesicular stomatitis virus infection

Titel:	Tumor necrosis factor mediated augmentation of immunity protects host against Vesicular stomatitis virus infection
Weiterer Titel:	Durch Tumornekrosefaktor vermittelte Verstärkung der Immunität schützt den Wirt vor einer Infektion mit dem vesikulären Stomatitis-Virus
URL für Lesezeichen:	https://docserv.uni-duesseldorf.de/servlets/DocumentServlet?id=49806
URN (NBN):	urn:nbn:de:hbz:061-20190617-132747-0
Kollektion:	Dissertationen
Sprache:	Englisch
Dokumententyp:	Wissenschaftliche Abschlussarbeiten » Dissertation
Medientyp:	Text
Autor:	Shinde, Prashant [Autor]
Dateien:	[Dateien anzeigen] Adobe PDF [Details] 8,51 MB in einer Datei [ZIP-Datei erzeugen] Dateien vom 02.06.2019 / geändert 02.06.2019
Beitragende:	Prof. Dr. med. Lang, Philipp [Gutachter] Prof. Dr. Hegemann, J. H. [Gutachter]
Dewey Dezimal-Klassifikation:	600 Technik, Medizin, angewandte Wissenschaften » 610 Medizin und Gesundheit
Beschreibungen:	Das angeborene Immunsystem ist ein zentrales Element, um eine wirksame antivirale Immunreaktion zu realisieren, nicht zuletzt indem es das adaptive Immunsystem induziert. In den vergangenen Jahrzehnten konnte gezeigt werden, dass die strategisch gut lokalisierten metallophilen CD169+ Makrophagen in der Marginal zone der murinen Milz und die subkapsulären Sinus-Makrophagen in den Lymphknoten eine zentrale Rolle bei der Abwehr von Virusinfektionen besitzen. So können CD169+ Makrophagen über den Mechanismus der "verstärkten Virusreplikation", welcher eine kontrollierte Amplifikation von Viruspartikeln beschreibt, sowohl das angeborene als auch das adaptive Immunsystem aktivieren. Obwohl den CD169+ Makrophagen während einer vesikulären Stomatitis-Virus (VSV) -Infektionen zunehmend eine zentrale Rolle zugeschrieben wird, ist der genaue Mechanismus, wie CD169 + Makrophagen eine virale Infektion regulieren, unklar. In der vorliegenden Arbeit konnte gezeigt werden, dass der Tumor-Nekrose-Faktor (TNF), exprimiert von CD11b+ Ly6C+ Ly6G+ Zellen, nach der Infektion mit VSV von zentraler Bedeutung ist. Demzufolge konnte in Abwesenheit von TNF oder TNF-Rezeptor 1 (TNFR1) ein vermindertes Aufkommen von CD169+ Makrophagen sowie eine reduzierte Expression von Typ-I IFN detektiert werden, welches mit einer verstärkten Pathologie während der VSV-Infektion einherging. Ferner wurde deutlich, dass TNF die Translokation von RelA in den Zellkern von CD169+ Makrophagen in der Milz induziert, um NF-B zu initiieren. In Übereinstimmung fand keine Translokation nach der Inhibition der Paracaspase MALT-1 statt. Folglich führt die Defizienz von MALT1 zu einer verminderten VSV-Replikation, einer defekten Induktion des angeborenen Immunsystems welches mit einer verstärkten Pathologie einhergeht. Zusammenfassend weisen diese Resultate daraufhin, dass TNF die Präsenz von CD169+ Makrophagen begünstigt wodurch eine "verstärkte Virusreplikation" in CD169+ Makrophagen induziert. Innate immune activation is essential to mount an effective antiviral response and to prime adaptive immunity. Over the last decade, strategically placed CD169+ metallophilic macrophages in the marginal zone of the murine spleen and subcapsular sinus macrophages in the LN have been shown to play a very important role in host defense against viral pathogens. CD169+ macrophages are shown to activate innate and adaptive immunity via “enforced virus replication” a controlled amplification of virus particles. Although a crucial role of CD169+ macrophages during vesicular stomatitis virus (VSV) infections are increasingly recognized, factors regulating CD169+ macrophages during viral infections remain unclear. Here we show that tumor necrosis factor (TNF) is produced by CD11b+ Ly6C+Ly6G+ cells following infection with VSV. The absence of TNF or TNF receptor 1 (TNFR1) resulted in reduced numbers of CD169+ macrophages and in reduced IFN-I production during VSV infection, with a severe disease outcome. Specifically, TNF triggered RelA translocation into the nucleus of CD169+ macrophages in the spleen to initiate NF-B. This translocation was inhibited when paracaspase MALT-1 was absent. Consequently, MALT1 deficiency resulted in reduced VSV replication, defective innate immune activation, and severe disease development. These findings indicate that TNF mediates the maintenance of CD169+ macrophages and thereby promotes “enforced virus replication” in CD169+ macrophages.
Lizenz:	Urheberrechtsschutz
Fachbereich / Einrichtung:	Medizinische Fakultät » Institute » Institut für Molekulare Medizin
Dokument erstellt am:	17.06.2019
Dateien geändert am:	17.06.2019
Promotionsantrag am:	14.09.2018
Datum der Promotion:	11.12.2018