Dokument: Entwicklung und Anwendung neutraler Modelle zur Beschreibung der Evolution von Genexpression

Titel:Entwicklung und Anwendung neutraler Modelle zur Beschreibung der Evolution von Genexpression
Weiterer Titel:Development and Applications of Neutral Models for Evolution of Gene Expression
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URN (NBN):urn:nbn:de:hbz:061-20070626-093634-2
Kollektion:Dissertationen
Sprache:Englisch
Dokumententyp:Wissenschaftliche Abschlussarbeiten » Dissertation
Medientyp:Text
Autor: Rosskopf, Michael [Autor]
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Dateien vom 25.06.2007 / geändert 25.06.2007
Beitragende:Prof. Dr. Haeseler, Arndt von [Gutachter]
Prof. Dr. Michael Leuschel [Gutachter]
Stichwörter:neutral theory evolution gene expression stochastic models
Dewey Dezimal-Klassifikation:000 Informatik, Informationswissenschaft, allgemeine Werke » 004 Datenverarbeitung; Informatik
Beschreibungen:Verschiedene Studien beschäftigen sich mit der Untersuchung von Genexpressionsunterschieden
zwischen nahe verwandten Arten (siehe Review von Ranz and Machado
(2006)). Ein besonderes Interesse gilt dabei dem Evolutionsprozess, der zu diesen Unterschieden
führt. In vielen Fällen wurde eine positive Korrelation zwischen der Zeit, die
seit der Aufspaltung der betrachteten Arten vergangen war, und dem Genexpressionsunterschied
festgestellt. Bei verschiedenen Primatenarten beobachteten Khaitovich et al.
(2004) sogar eine lineares Verhältnis zwischen diesen Größen. Dies spricht, gemäß der
neutralen Theorie von Kimura (1983), für ein neutrales Evolutionsmodell. Daher entwickelten
Khaitovich et al. (2005b) ein erstes neutrales Modell zur Beschreibung der Evolution
von Genexpression, hier als M Model bezeichnet. Dieses Modell beschreibt Mutationen
in der regulativen Sequenz eines Gens, wobei jede Mutation eine Veränderung in
der Expressionsstärke zur Folge hat. Das Auftreten von Mutationen folgt einer Poisson-
Verteilung. Jede Änderung in der Expressionsstärke wird durch eine kontinuierliche
Zufallsverteilung beschrieben, die sogenannte Mutationseffektverteilung (MED).

Diese Dissertation schließt an das M Modell an. Nach einer Einleitung und einer
Einführung in den biologischen und mathematischen Hintergrund werden
Erweiterungen des M Modells behandelt und Anwendungen diskutiert. In einer ersten Erweiterung wird eine Gammaverteilung zur Beschreibung der Mutationseffekte verwendet. Diese Verteilung ist flexibler als die Verteilungen, die im M Modell benutzt wurden. In einer zweiten Erweiterung werden nicht-evolutionäre Effekte betrachtet. Diese Effekte (z.B. Stoffwechselprozesse und Umwelteinflüsse) überlagern die Expressionunterschiede verursacht durch Mutationen. Durch einen neuen Modellparameter ist es möglich den Einfluss der nicht-evolutionären Effekte zu schätzen und echte Daten genauer zu beschreiben. Darauf aufbauend wird eine Bayes Methode beschrieben, mit der sich Gene mit Mutationen in regulativen Regionen auffinden lassen. Ausserdem wird ein Neutralitätstest präsentiert, der auf Genexpressionsdaten gesammelt von Individuen aus natürlichen Populationen angewendet werden kann. Der Test findet die Gene, deren Expression sich signifikant vom neutralen Fall unterscheidet. Der Test basiert auf dem Tajima's D Test (Tajima, 1989). Schliesslich wird eine Anwendung für medizinische Daten beschrieben, bei der der Prozess der Krebsentstehung als evolutionärer Prozess betrachtet wird. Alle Modelle und Methoden in dieser Dissertation werden mit künstlichen Daten evaluiert und auf biologische Daten angewendet.

Recent studies describe that the level of gene expression between species is positively correlated
with the time that has passed since the species split from a common ancestor (Ranz
and Machado, 2006). Moreover, Khaitovich et al. (2004) found a linear relationship between
divergence time and expression differences. This linearity can be explained by the neutral theory
(Kimura, 1983). Consequently, a neutral model for gene expression evolution was suggested
(Khaitovich et al., 2005). The model describes mutations in the regulatory region of a gene by
a compound Poisson process. The strength of changes in the expression level is described by a
continuous distribution, the so-called mutation effect distribution. That is, whenever a mutation
occurs, the gene expression level changes according to the mutation effect distribution.

In this thesis the model by Khaitovich et al. (2005) is extended in two ways. In a first
extension a gamma distribution is used to describe mutation effects which is more flexible than
the distributions used in the original model. In a second extension, non-mutational effects are
taken into account. These effects (e.g., metabolism and environmental effects) overlay mutational
changes of gene expression. To describe them a new parameter is introduced which
provides a better fit to evolutionary data. This makes it possible to estimate influences of mutational
and non-mutational changes on the gene expression level. According to this, a Bayesian
method to detect genes with mutations in their regulatory regions is suggested. Furthermore,
a non-neutrality test is presented which can be applied to gene expression data sampled from
individuals of a population. Based on this test one can detect those genes that show a significant
deviation from expression levels under neutrality. The test is an adaptation of the widely used
Tajima’s D test (Tajima, 1989). Finally, a medical application is applied in which carcinogenesis
is considered as an evolutionary process. All described models and methods in this thesis are
evaluated with synthetic data and applied to biological data.
Quelle:Khaitovich, P., Pääbo, S. and Weiss, G. (2005) Towards a neutral evolutionary model of gene
expression. Genetics, 170, 929–939.

Khaitovich, P., Weiss, G., Lachmann, M., Hellmann, I., Enard, W., Muetzel, B., Wirkner, U.,
Ansorge, W. and Pääbo, S. (2004) A neutral model of transcriptome evolution. PLoS Biology,
2, 682–689.

Kimura, M. (1983) The neutral theory. Cambridge University Press, Cambridge, UK.

Ranz, J.-M. and Machado, C.-A. (2006) Uncovering evlutionary patterns of gene expression
using microarrays. Trends in Ecology and Evolution, 21, 29–37.

Tajima, F. (1989) Statistical method for testing the neutral mutation hypothesis by dna polymorphism.
Genetics, 123, 585–595.
Fachbereich / Einrichtung:Mathematisch- Naturwissenschaftliche Fakultät » WE Informatik » Bioinformatik
Dokument erstellt am:25.06.2007
Dateien geändert am:25.06.2007
Promotionsantrag am:02.05.2007
Datum der Promotion:22.06.2007
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