Dokument: Entwicklung einer Raman-spektroskopischen Methode zur kontinuierlichen inline Gehaltsbestimmung und Charakterisierung eines Feuchtgranulierprozesses

Titel:	Entwicklung einer Raman-spektroskopischen Methode zur kontinuierlichen inline Gehaltsbestimmung und Charakterisierung eines Feuchtgranulierprozesses
URL für Lesezeichen:	https://docserv.uni-duesseldorf.de/servlets/DocumentServlet?id=49691
URN (NBN):	urn:nbn:de:hbz:061-20190603-090148-1
Kollektion:	Dissertationen
Sprache:	Deutsch
Dokumententyp:	Wissenschaftliche Abschlussarbeiten » Dissertation
Medientyp:	Text
Autor:	Harting, Julia [Autor]
Dateien:	[Dateien anzeigen] Adobe PDF [Details] 5,50 MB in einer Datei [ZIP-Datei erzeugen] Dateien vom 20.05.2019 / geändert 20.05.2019
Beitragende:	Prof. Dr. Kleinebudde, Peter [Gutachter] Prof. Dr. Breitkreutz, Jörg [Gutachter]
Dewey Dezimal-Klassifikation:	500 Naturwissenschaften und Mathematik » 570 Biowissenschaften; Biologie
Beschreibung:	Derzeit findet ein Umdenken in der pharmazeutischen Industrie statt, das sich mit der Umstellung der traditionellen chargenweisen Herstellung auf kontinuierliche Produktionswege für Arzneiformen befasst. Für diese innovativen Herstellungstechnologien werden dringend neue inline Analysemethoden benötigt, die eine schnelle und nicht zerstörende Qualitätskontrolle der produzierten Güter erlauben. Im Rahmen dieser Arbeit wurde deshalb die Raman-Spektroskopie als ein mögliches PAT-Werkzeug zur inline Gehaltsbestimmung von Arzneistoffen während der kontinuierlichen Zweischneckengranulation untersucht. In ersten Versuchsreihen wurde die generelle Anwendbarkeit der Raman-Spektroskopie zur Quantifizierung der ausgewählten Pulverkomponenten evaluiert. Es konnte ein externes Kalibriermodell erstellt werden. Die Übertragung der offline erhaltenen Ergebnisse auf eine inline Messung war jedoch nicht möglich. Zusätzlich bereitete die Implementierung der Raman-Sonde in den Prozess erhebliche Schwierigkeiten. Eine Messung im Schneckengehäuse war nicht möglich. Aus diesem Grund wurde die Messung nachfolgend am Ende des Granulierers durchgeführt. Dafür musste zunächst eine Konstruktion für den Einbau der Raman-Sonde entwickelte werden, mit der es möglich war, auswertbare inline Raman-Spektren aufzunehmen. In weiteren Versuchsreihen wurden mit der entwickelten Messmethode inline Raman-Spektren für zwei verschiedene Arzneistoffe aufgenommen und für beide Arzneistoffe PLS Kalibriermodelle zur Vorhersage des Arzneistoffgehaltes unbekannter Proben erstellt, die angemessene Vorhersagefehler zeigten. Dennoch wies die entwickelte Konstruktion zur Implementierung der Raman-Sonde noch einige Schwächen auf. Im Folgenden wurde die Konstruktion weiter optimiert, um die Vorhersagegenauigkeit zu verbessern. Dazu wurde zum einen die Stabilität der Konstruktion erhöht und zum anderen der Einbauwinkel der Raman-Sonde verändert. Dadurch konnten die Vorhersagefehler erheblich verbessert werden. Weiter ermöglichte die optimierte Konstruktion auch die Aufnahme von Raman-Spektren bei Raumlicht, was bisher aufgrund der Lichtempfindlichkeit der Raman-Messung nicht möglich war. Um zu zeigen, dass die Raman-Methode auch für pharmazeutische Formulierungen anwendbar ist, wurden die vorherigen Versuche mit Mischungen, die neben dem Arzneistoff und dem Füllstoff auch noch ein Binde- und Zerfallshilfsmittel enthielten, wiederholt. Es hat sich gezeigt, dass die weiteren Matrixbestandteile keinen Einfluss auf die Quantifizierung des Arzneistoffes hatten. Die Versuche bestätigten die erstmalige und erfolgreiche Implementierung der Raman-Spektroskopie in den Zweischneckengranulierprozess. Die entwickelte Methode wurde weiter nach gültigen Rahmenvorschriften validiert. Es wurden nicht alle Validierungsparameter erfüllt, jedoch wird angenommen, dass durch kleine Veränderungen der analytischen Methode eine vollständige Erfüllung aller Validierungsparameter erreicht werden kann. Weiter wurde mithilfe der entwickelten Methoden die Mischeffizienz des Granulierers untersucht, wobei alle Versuche eine gute Mischeffizienz des Zweischneckengranulierers belegten. Zudem konnte gezeigt werden, dass vor allem die Knetzonen einen erheblichen Einfluss auf die Qualität der Mischung hatten, Prozessparameter wie der Füllgrad und die Schneckendrehzahl die Mischgüte hingegen nur minimal beeinflussten. Somit ist die Raman-Spektroskopie ein vielversprechendes PAT-Werkzeug für eine inline Gehaltsbestimmung. Dennoch sind noch weitere Optimierungen der Methode für einen Einsatz zur Qualitätskontrolle nötig, um die Vorhersagefehler zu minimieren und so Analysenergebnisse erhalten zu können, die mit offline gewonnenen Ergebnissen vergleichbar sind.
Lizenz:	Urheberrechtsschutz
Fachbereich / Einrichtung:	Mathematisch- Naturwissenschaftliche Fakultät » WE Pharmazie » Pharmazeutische Technologie und Biopharmazie
Dokument erstellt am:	03.06.2019
Dateien geändert am:	03.06.2019
Promotionsantrag am:	25.02.2019
Datum der Promotion:	23.04.2019