Dokument: Impact of exercise on glucose homeostasis in different mouse models for impaired insulin sensitivity

Titel:	Impact of exercise on glucose homeostasis in different mouse models for impaired insulin sensitivity
Weiterer Titel:	Einfluss regelmäßigen Trainings auf den Glukosestoffwechsel in verschiedenen Mausmodellen für verminderte Insulinsensitivität
URL für Lesezeichen:	https://docserv.uni-duesseldorf.de/servlets/DocumentServlet?id=49594
URN (NBN):	urn:nbn:de:hbz:061-20190603-090752-6
Kollektion:	Dissertationen
Sprache:	Englisch
Dokumententyp:	Wissenschaftliche Abschlussarbeiten » Dissertation
Medientyp:	Text
Autor:	Springer, Christian [Autor]
Dateien:	[Dateien anzeigen] Adobe PDF [Details] 3,28 MB in einer Datei [ZIP-Datei erzeugen] Dateien vom 13.05.2019 / geändert 13.05.2019
Beitragende:	Prof. Dr. Al-Hasani, Hadi [Gutachter] Prof. Dr. Feldbrügge, Michael [Gutachter]
Dewey Dezimal-Klassifikation:	500 Naturwissenschaften und Mathematik » 540 Chemie
Beschreibungen:	Körperliche Aktivität und Bewegung zählen zu den wichtigsten Maßnahmen zur Prävention und Behandlung des Typ-2-Diabetes mellitus (T2DM). Regelmäßiges Training verbessert die Insulinsensitivität peripherer Gewebe, baut übermäßiges Körperfett ab und führt zu einer gesteigerten Fitness bei T2DM Patienten. Die Fähigkeit, mittels Bewegung die Glykämie zu verbessern, ist allerdings interindividuell unterschiedlich und wird vermutlich von der genetischen Prädisposition determiniert. Obwohl durch familienbasierte Kopplungsanalysen und genomweite Assoziationsstudien als Erkrankung polygenen Ursprungs beschrieben, lassen sich seltene Formen des T2DM auf einzelne Genvarianten zurückführen (monogener Diabetes). Die Fähigkeit, durch regelmäßiges Training die Glykämie zu verbessern, sollte in der vorliegenden Arbeit in zwei Mausmodellen für verminderte Insulinsensitivität untersucht werden. Mäuse mit einer Defizienz für das Rab-GTPase-aktivierende Protein TBC1D4 (D4KO) zeigen eine monogene Ausprägung der Insulinresistenz, gekennzeichnet durch postprandiale Hyperglykämie und beeinträchtigter Glukoseaufnahme im Skelettmuskel und Fettgewebe. Vier Wochen moderates Laufbandtraining führten zu einer beachtlichen Steigerung der Glukose- und Insulintoleranz, sowie zu einer Reduktion des Leberfetts in D4KO-Mäusen. Des Weiteren konnte in trainierten D4KO-Mäusen die Glukoseaufnahme im Fettgewebe wiederhergestellt und die mitochondriale Aktivität erhöht werden. Zusammengefasst deuten diese Ergebnisse auf einen neuartigen TBC1D4-unabhängigen Mechanismus des Fettgewebes hin, welcher in Abhängigkeit von Bewegung die verminderte Glykämie des Skelettmuskels kompensiert. Als zweites Mausmodell wurde die New Zealand Obese (NZO)-Maus einem Trainingsprogramm unterzogen. Die NZO-Maus verkörpert eine polygene Form des humanen metabolischen Syndroms und T2DM und wurde zuvor als körperlich inaktiv beschrieben. Sechs Wochen chronisches Intervalltraining konnten einer Hyperglykämie allerdings nicht vorbeugen und führten nur zu einer gering verbesserten Fitness und Insulintoleranz in einer nicht-diabetischen Untergruppe. Stattdessen erhöhte das regelmäßige Training die Insulinresistenz in Skelettmuskel und Fettgewebe und führte zu einer signifikanten Steigerung des Leberfetts. Daraus lässt sich ableiten, dass NZO-Mäuse nicht in der Lage sind, ihre Glykämie durch Bewegung zu verbessern, vermutlich bedingt durch genetische Faktoren. Weiterführende Untersuchungen werden sich auf die Frage konzentrieren, welche Mechanismen die positive oder negative Reaktion auf Training bestimmen. Exercise interventions represent a useful strategy for the prevention and treatment of type 2 diabetes mellitus (T2DM). Performing regular exercise has been shown to improve peripheral and whole-body insulin sensitivity, to reduce excessive fat accumulation and to enhance the physical fitness in T2DM patients. However, a large inter-individual variety in the response to exercise exists, implicating that the genetic predisposition determines the ability to improve glycaemia after exercise training. Although family-based linkage and genome-wide association studies have confirmed the polygenic nature of T2DM, rare cases represent a monogenic form of the disease, meaning that single gene variants confer insulin resistance or beta cell failure. In the present study, the ability of a chronic exercise intervention to improve glycaemia was investigated in two specific mouse models for impaired insulin sensitivity. Mice deficient for the RabGTPase-activating protein TBC1D4 (D4KO) present a monogenic form of insulin resistance, consisting of postprandial hyperglycaemia and impaired skeletal muscle and adipose tissue insulin sensitivity. Four weeks of moderate exercise training on treadmills substantially improved glucose and insulin tolerance in D4KO mice and reduced hepatic lipid accumulation. Moreover, regular exercise led to a restored glucose uptake in the adipose tissue and to increased mitochondrial activity in D4KO mice. Thus, these findings indicate a novel TBC1D4-independent mechanism that targets the adipose tissue to compensate for the impaired skeletal muscle glycaemia in response to exercise. Secondly, New Zealand Obese (NZO) mice, a polygenic model that closely reflects the human metabolic syndrome and T2DM, were subjected to a regular exercise intervention on treadmills. These mice were previously described as a physically inactive strain. Six weeks of chronic interval training did not prevent hyperglycaemia and only mildly improved exercise capacity and insulin tolerance in a subgroup of NZO mice that had not yet developed severe hyperglycaemia. More importantly, chronic exercise further enhanced skeletal muscle and adipose tissue insulin resistance and led to a significantly elevated hepatic fat content. Thus, the data suggests that NZO mice, presumably due to their genetic predisposition, are not responding to the regular physical activity by improving their glycaemia. Future studies will focus on identifying the possible pathways that confer the response or non-response to exercise interventions.
Lizenz:	Urheberrechtsschutz
Fachbereich / Einrichtung:	Sonstige Einrichtungen/Externe » An-Institute » Deutsches Diabetes-Zentrum
Dokument erstellt am:	03.06.2019
Dateien geändert am:	03.06.2019
Promotionsantrag am:	18.12.2018
Datum der Promotion:	08.04.2019