Dokument: Molekulare Profilanalyse von kutanen Melanomen und funktionelle Charakterisierung von ASK/Dbf4
| Titel: | Molekulare Profilanalyse von kutanen Melanomen und funktionelle Charakterisierung von ASK/Dbf4 | |||||||
| Weiterer Titel: | Molecular profiling of cutaneous melanoma and functional characterization of ASK/Dbf4 | |||||||
| URL für Lesezeichen: | https://docserv.uni-duesseldorf.de/servlets/DocumentServlet?id=4950 | |||||||
| URN (NBN): | urn:nbn:de:hbz:061-20070622-130239-3 | |||||||
| Kollektion: | Dissertationen | |||||||
| Sprache: | Englisch | |||||||
| Dokumententyp: | Wissenschaftliche Abschlussarbeiten » Dissertation | |||||||
| Medientyp: | Text | |||||||
| Autor: | Nambiar, Sandeep [Autor] | |||||||
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| Beitragende: | Prof. Dr. Hengge, Ulrich [Betreuer/Doktorvater] Prof. Dr. Hegemann, J. H. [Betreuer/Doktorvater] | |||||||
| Dewey Dezimal-Klassifikation: | 500 Naturwissenschaften und Mathematik » 570 Biowissenschaften; Biologie | |||||||
| Beschreibungen: | Die molekularen und genetischen Vorgänge, die zu einer Bildung und der
Progression von malignen Melanomen führen, sind noch nicht vollständig aufgeklärt. Zur Identifizierung neuer Determinanten für die Entstehung und Progression von Melanomen wurden auf Oligonukleotid-Mikroarrays basierende Vergleiche der Genexpressionsprofile von Nevi, primären kutanen Melanomen, Metastasen von kutanen Melanomen, sowie Melanom-Zelllinien, mit normalen, humanen Melanozyten (NHM) als Kalibrator, durchgeführt. Die molekularen Veränderungen zwischen Nevi und primären kutanen Melanomen waren aufgrund der Ergebnisse distinkt und eindeutig. Im Gegensatz dazu konnten keine absolut eindeutigen Veränderungen zwischen primären kutanen Melanomen und Metastasen ausfindig gemacht werden. Es wird angenommen, dass die erhebliche Überlappung in den exprimierten Genen zwischen kutanen und metastasierten Melanomen in dieser Studie die enge biologische Verwandtschaft zwischen diesen aufzeigt und nur graduelle Veränderungen vorliegen. Da qRT-PCR basierende Multi-Gen Modelle in Melanomen noch nicht angewandt wurden, konnte mit Hilfe dieser Studie zum ersten Mal eine Multi-Gen-Signatur, welche die Gene ASK/Dbf4, Tpr, c-Met und MCAM/MUC18 enthält, generiert werden, die eine Unterscheidung von Nevi und primären Melanomen möglich macht. Diese Studie konzentrierte sich dann auf die funktionelle Charakterisierung der Rolle von ASK/Dbf4, einer der Komponenten dieser 4-Gen-Signatur. Es konnte gezeigt werden, dass hochreguliertes ASK im Nukleus lokalisiert ist und an humanes Cdc7 bindet, um einen Cdc7-ASK/Dbf4-Komplex in Melanomzellen zu bilden. Außerdem konnte in dieser Studie gezeigt werden, dass ASK eine essentielle Rolle im Zellwachstum von Melanomen hat, da eine durch siRNA verursachte Verminderung von ASK, Zellüberleben und -proliferation verzögerte. Die Studie zeigte ebenfalls, dass ASK/Dbf4 ein transkriptionelles Ziel des wichtigen Zellzyklus-Regulators E2F1 in Melanomen ist und das es einen melanom-modulierten Schutz von Genen gegen den Risikofaktor UVB darstellt und daher seine Expression möglicherweise kein früher Vorgang in der Melanomgenese ist. Zusammenfassend, wurde in dieser Studie ein neues Gen, welches das Überleben von Zellen in Melanomen sichert, ASK/Dbf4, identifiziert und charakterisiert.The molecular and genetic events that contribute to the development and progression of malignant melanoma are only partly understood. To identify novel determinants for tumor development and progression, oligonucleotide microarraybased comparison of gene expression profiles of a series of nevi primary cutaneous melanomas, cutaneous melanoma metastases and melanoma cell lines with normal human melanocytes (NHM) as calibrator, was performed. Based on this data, molecular changes between benign nevi and primary cutaneous melanoma were distinct and discernible. In contrast between primary cutaneous melanoma and metastasis the data revealed no absolute distinction. Presumably a considerable overlap of expressed genes between cutaneous melanoma and metastasis as seen in this study reflects the close biological relationship between them by describing gradual changes. Since qRT-PCR based multi-gene prediction models was un attempted in melanoma, this study was the first to generate a multi-gene signature containing 4 genes namely ASK/Dbf4, Tpr, c-MET and MCAM/MUC18 that were able to differentiate nevi from melanoma. This study then further focused on functional characterization of the role of ASK/Dbf4, one of the components in this 4-gene signature. In keeping with its expected role as a cyclin-like regulatory subunit of mammalian Cdc7, the data suggested that upregulated ASK is localized to the nucleus and binds to human Cdc7 to form Cdc7-ASK/Dbf4 complexes in melanoma cells. Subsequently, this study also demonstrated that ASK has an essential function in melanoma cell growth by showing that siRNA-mediated specific depletion of ASK retarded cell survival and proliferation. Furthermore, the current study also explained that ASK/Dbf4 is a transcriptional target of the important cell cycle regulator E2F1 in melanoma and that it is a melanoma modulated gene refractory to melanoma risk factor UVB and hence its expression may not be an early event in melanomagenesis. Thus in summary, this study identified and characterized, a novel cell survival gene in melanoma, namely ASK/Dbf4. | |||||||
| Lizenz: |  Urheberrechtsschutz | |||||||
| Fachbereich / Einrichtung: | Mathematisch- Naturwissenschaftliche Fakultät » WE Biologie | |||||||
| Dokument erstellt am: | 22.06.2007 | |||||||
| Dateien geändert am: | 22.06.2007 | |||||||
| Promotionsantrag am: | 01.07.0003 | |||||||
| Datum der Promotion: | 19.06.0007 |
