Dokument: Wilms’ Tumor 1 (WT1) - mRNA Expression im peripheren Blut zum Nachweis minimaler Resterkrankung bei Patienten mit myeloischen Neoplasien nach allogener Blutstammzelltransplantation
| Titel: | Wilms’ Tumor 1 (WT1) - mRNA Expression im peripheren Blut zum Nachweis minimaler Resterkrankung bei Patienten mit myeloischen Neoplasien nach allogener Blutstammzelltransplantation | |||||||
| Weiterer Titel: | Monitoring of peripheral blood Wilms’ Tumor 1 (WT1) - mRNA expression as a marker for minimal residual disease after allogeneic stem cell transplantation in patients with myeloid neoplasms | |||||||
| URL für Lesezeichen: | https://docserv.uni-duesseldorf.de/servlets/DocumentServlet?id=49358 | |||||||
| URN (NBN): | urn:nbn:de:hbz:061-20190416-092652-1 | |||||||
| Kollektion: | Dissertationen | |||||||
| Sprache: | Deutsch | |||||||
| Dokumententyp: | Wissenschaftliche Abschlussarbeiten » Dissertation | |||||||
| Medientyp: | Text | |||||||
| Autor: | Rautenberg, Christina [Autor] | |||||||
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| Beitragende: | Prof. Dr. Haas, Rainer [Gutachter] Univ. Prof. Dr. med. Budach, Wilfried [Gutachter] | |||||||
| Dewey Dezimal-Klassifikation: | 600 Technik, Medizin, angewandte Wissenschaften » 610 Medizin und Gesundheit | |||||||
| Beschreibungen: | Das Rezidiv ist die häufigste Ursache für ein Therapieversagen nach allogener Stammzelltransplantation (allo-SZT). Je früher dieses entdeckt wird, umso größer sind die Erfolgsaussichten für eine Therapie, wobei ein ausschließlich molekulares Rezidiv die beste Ausgangslage darstellt. Diesem Ziel kommt man durch Bestimmung der minimalen Resterkrankung, der sog. minimal residual bzw. minimal measureable disease (MRD) näher. Ein „optimaler“ MRD-Marker sollte bei möglichst vielen der Patienten mittels eines standardisierten Assay mit hoher Sensitivität und Spezifität idealerweise in peripherem Blut (PB) quantifizierbar sein. Viele der zyto- und molekulargenetischen Aberrationen bei AML und MDS erfüllen die genannten Kriterien nicht, da sie entweder nur in einer Subgruppe von Patienten zu finden sind oder im Verlauf der Erkrankung – zum Teil auch als Folge der Therapie - nicht stabil bleiben. Ein geeigneter Marker ist das Wilms’ Tumor 1 (WT1) - Gen, da es auf mRNA-Ebene von 90% der AML- und dem Großteil der MDS-Patienten überexprimiert wird und mittels standardisierten qRT-PCR Assays in PB quantifizierbar ist. Um dessen diagnostische Relevanz als MRD-Marker bei Patienten nach allo-SZT zu evaluieren, wurden die Verläufe der WT1-Expression bei 59 Patienten mit AML und MDS retrospektiv untersucht, mit den klinischen Verläufen korreliert und mit anderen Methoden des MRD-Monitoring verglichen. Von 24 rezidivierten Patienten wiesen 20 vor Diagnose des Rezidivs eine erhöhte WT1-Expression auf, während nur ein Patient von denjenigen, die in Remission blieben, eine transiente Erhöhung der WT1-Expression in PB zeigte. Dies entspricht einer Sensitivität von 83% bzw. einer Spezifität von 97%. Die Sensitivität, mit der die WT1-Überexpression ein Rezidiv im PB nachweist, war der Sensitivität von zytogenetischen und Chimärismus Analysen aus dem Knochenmark (jeweils 33%) signifikant überlegen (p=0.0094) und vergleichbar mit der von molekulargenetischen bzw. XY-FISH Analysen (67% bzw. 78%). Verglichen mit der Spezifität, die durch Chimärismus (91%), XY-FISH (73%), zytogenetische (77%) oder molekulargenetische Analysen (85%) erreicht wurde, zeigte sich ein Trend zu Gunsten der WT1-Expression, wobei dieser keine statistische Signifikanz erreichte. Bei 62% der rezidivierten Patienten war der Nachweis einer erhöhten WT1-Expression Anlass für eine Knochenmarkpunktion, welche das Rezidiv diagnostizierte. Die Ergebnisse dieser retrospektiv angelegten Arbeit zeigen, dass bei Patienten mit AML und MDS durch serielle Messung der WT1-Expression im PB ein beginnendes Rezidiv nach allo-SZT mit hoher Sensitivität und Spezifität ohne Belastung des Patienten nachgewiesen werden kann und damit eine Therapie zu einem frühen Zeitpunkt ermöglicht wird.Relapse remains the main cause of treatment failure after allogeneic stem cell transplantation (allo-SCT). Treatment of relapse is most effective when initiated at molecular relapse. Monitoring of minimal residual or more suitable minimal measureable disease (MRD) enables early detection of relapse. An “ideal” marker for MRD-detection should be applicable in the majority of patients (pts) and should be measureable using a standardized assay with high sensitivity and specificity in peripheral blood (PB). Despite of a multitude of cyto- and moleculargenetic alterations that have been identified in pts with myeloid neoplasms, many of these do not fulfill these properties: they are present only in subgroups of pts, are instable during disease course, lack standardized assays or require bone marrow (BM) as sample source. A marker that may fulfill these requirements is Wilms-Tumor 1 (WT1) – gene as it is overexpressed in 90% of AML and the majority of MDS pts and is measureable in PB using a standardized assay. To estimate the value of WT1-mRNA expression as an MRD-marker after allo-SCT, we retrospectively analyzed kinetics of WT1-mRNA expression in 59 pts with AML and MDS, correlated this with clinical course and compared its results to those of other methods for MRD monitoring. Out of 24 relapsed pts, 20 showed WT1-overexpression in PB at or before relapse, whereas only one patient out of those with sustained remission showed transient increase of WT1-expression in PB, reflecting a sensitivity of 83% and a specificity of 97%. Sensitivity of WT1-expression was significantly superior compared to sensitivity of STR-based chimerism analyses and cytogenetics (33% each, p=0.0094) and comparable to sensitivity of moleculargenetic or XY-FISH analyses from BM biopsy (67% and 78% respectively). Compared to specificity of STR-based chimerism (91%), XY-FISH analyses (73%), cytogenetic (77%) or moleculargenetic analyses (85%) there may be a trend in favor for WT1-expression, but without gaining statistical significance. In 62% of relapsed pts elevated WT1-expression prompted an earlier BM biopsy that consecutively lead to diagnosis of relapse. Given the intrinsic limitations of a retrospective analysis, the results indicate that serial measurement of WT1 expression in patients with myeloid neoplasms using a standardized assay can predict imminent relapse with high sensitivity and specificity ensuring patients’ comfort and can enable early therapeutic interventions. | |||||||
| Lizenz: |  Urheberrechtsschutz | |||||||
| Fachbereich / Einrichtung: | Medizinische Fakultät | |||||||
| Dokument erstellt am: | 16.04.2019 | |||||||
| Dateien geändert am: | 16.04.2019 | |||||||
| Promotionsantrag am: | 24.09.2018 | |||||||
| Datum der Promotion: | 11.04.2019 |
