Dokument: Einfluss von Cyclooxygenaseinhibitoren auf die Zusammensetzung der extrazellulären Matrix in atherosklerotischen Läsionen von Apo-E knockout Mäusen

Titel:	Einfluss von Cyclooxygenaseinhibitoren auf die Zusammensetzung der extrazellulären Matrix in atherosklerotischen Läsionen von Apo-E knockout Mäusen
URL für Lesezeichen:	https://docserv.uni-duesseldorf.de/servlets/DocumentServlet?id=49320
URN (NBN):	urn:nbn:de:hbz:061-20190429-104542-1
Kollektion:	Dissertationen
Sprache:	Deutsch
Dokumententyp:	Wissenschaftliche Abschlussarbeiten » Dissertation
Medientyp:	Text
Autor:	Wördehoff, Luisa [Autor]
Dateien:	[Dateien anzeigen] Adobe PDF [Details] 2,26 MB in einer Datei [ZIP-Datei erzeugen] Dateien vom 11.04.2019 / geändert 11.04.2019
Beitragende:	Prof. Dr. Fischer, Jens Walter [Gutachter] Prof. Dr. Gödecke, Axel [Gutachter]
Dewey Dezimal-Klassifikation:	600 Technik, Medizin, angewandte Wissenschaften » 610 Medizin und Gesundheit
Beschreibungen:	Die Atherosklerose und ihre Folgeerkrankungen gehören in den Industrienationen zu den häufigsten Todesursachen. Bei der Atherosklerose handelt es sich um ein durch Endothelschäden hervorgerufenes, chronisch-entzündliches Geschehen, wobei verschiedene Risikofaktoren in der Entstehung und Progression eine Rolle spielen. Neben Statinen werden auch COX-Inhibitoren seit Langem erfolgreich in der primären und sekundären Prävention eingesetzt. Bisher ist wenig über den genauen Einfluss der COX, insbesondere der COX-2 in atherosklerotischen Läsionen bekannt. In dieser Arbeit wird der Einfluss von Indometacin als nicht-selektivem COX-Inhibitor und Rofecoxib als selektivem COX-2-Inhibitor im apoE-knockout Mausmodell untersucht. Speziell geht es hierbei um die Auswirkungen auf die HA-Akkumulation und andere Bestandteile der EZM, sowie auf die Zellproliferation und den Gehalt an SMC und Makrophagen. Die Ergebnisse zeigen im Vergleich zur Kontrollgruppe eine signifikante Reduktion der HA-Akkumulation in den Plaques unter Behandlung mit Rofecoxib und Indometacin, während bei den übrigen untersuchten EZM-Bestandteilen Kollagen, Biglykan und Decorin keine Änderungen nachweisbar sind. Die Plaquefläche steigt unter Rofecoxibbehandlung an. Die Makrophagendichte in den Plaques nimmt unter Indometacinbehandlung signifikant ab, während gleichzeitig der Anteil α-SM-Aktin positiver glatter Muskelzellen an der Plaqueoberfläche signifikant ansteigt. Ein Anstieg der Proliferationsrate oder der Zelldichte insgesamt kann nicht nachgewiesen werden. Der Anstieg differenzierter SMC bei gleichzeitiger Reduktion der Makrophagendichte deutet auf eine Plaquestabilisierung unter Indometacin hin. Auch die reduzierte HA-Akkumulation kann zu der antiinflammatorischen und plaquestabilisierenden Wirkung der COX-Inhibition in diesem Modell beitragen. Jedoch ist zu beachten, dass HA als Bestandteil der endothelialen Glykokalyx auch wichtige physiologische Funktionen wahrnimmt und eine HA-Reduktion zu Endothelschäden und zur Progression der Atherosklerose beitragen kann. Eine systemische HA-Inhibition, wie sie auf dem Gebiet der Tumortherapie Anwendung finden könnte, kann sich demnach auch negativ auf das kardiovaskuläre System auswirken. Zudem bleibt die Vorhersagbarkeit möglicher Nebenwirkungen einer selektiven COX-2 Inhibition auf das kardiovaskuläre System aufgrund der vielfältigen Funktionen der COX-2 vermittelten Prostaglandine schwierig. Atherosclerosis and its late stage complications are among the most common causes of death in the industrial nations. Today atherosclerosis is believed to be a chronic-inflammatory disease, initialized by endothelial dysfunction with a range of risk factors contributing to the formation and progression of atherosclerotic lesions. Statins and COX-Inhibitors are successfully used for the primary and secondary prevention. To date little is known about the influence of COX, especially COX-2 in atherosclerotic lesions. The aim of the present study was to examine the impact of the non-selective COX-Inhibitor Indometacin and the selective COX2-Inhibitor Rofecoxib in an apoE-knockout mouse model with special attention paid to the accumulation of HA and other constituents of the ECM, cell proliferation and the content of macrophages and SMC in atherosclerotic lesions. The results show a significant reduction of HA-accumulation within the lesions after treatment with Rofecoxib and Indometacin compared to the untreated control group, whereas the other analyzed components of the ECM collagen, biglycan and decorin do not change. The average plaque size increases in the group treated with Rofecoxib. In the Indometacin treated group a significant decrease in the number of macrophages is shown, while the content of α-SM-Actin positive SMCs in the shoulder region of the atherosclerotic lesions increases significantly. The proliferation rate and absolute cell density do not change by COX-Inhibitor treatment. The increase of differentiated SMCs and the co-occurring decrease in the number of macrophages indicate a plaque stabilizing effect of Indometacin. Furthermore, the reduced HA-accumulation can contribute to the anti-inflammatory and plaque stabilizing effects in this model. On the other hand, HA is an integral constituent of the endothelial glycocalyx with relevant physiological functions and a reduced HA content can lead to endothelial dysfunction and progression of atherosclerosis. Therefore, a systemic HA-inhibition, as it might be used in tumor therapy in the future, can have negative effects on the cardiovascular system. Moreover, it remains difficult to predict possible side effects of selective COX2-inhibition in the cardiovascular systems, due to the several pathological and physiological functions of COX2 mediated prostaglandins.
Lizenz:	Urheberrechtsschutz
Fachbereich / Einrichtung:	Medizinische Fakultät » Institute » Institut für Pharmakologie und Klinische Pharmakologie
Dokument erstellt am:	29.04.2019
Dateien geändert am:	29.04.2019
Promotionsantrag am:	17.07.2018
Datum der Promotion:	21.03.2019