Dokument: Die Rolle der extrazellulären Matrix in der degenerativen Aortenklappenerkrankung unter dem Einfluss von Diabetes

Titel:	Die Rolle der extrazellulären Matrix in der degenerativen Aortenklappenerkrankung unter dem Einfluss von Diabetes
URL für Lesezeichen:	https://docserv.uni-duesseldorf.de/servlets/DocumentServlet?id=49298
URN (NBN):	urn:nbn:de:hbz:061-20190410-130544-8
Kollektion:	Dissertationen
Sprache:	Deutsch
Dokumententyp:	Wissenschaftliche Abschlussarbeiten » Dissertation
Medientyp:	Text
Autor:	Selig, Jessica Isabel [Autor]
Dateien:	[Dateien anzeigen] Adobe PDF [Details] 12,13 MB in einer Datei [ZIP-Datei erzeugen] Dateien vom 09.04.2019 / geändert 09.04.2019
Beitragende:	Prof. Dr. Lichtenberg, Artur [Gutachter] Prof. Dr. Rüther, Ulrich [Gutachter]
Dewey Dezimal-Klassifikation:	500 Naturwissenschaften und Mathematik » 570 Biowissenschaften; Biologie
Beschreibungen:	Zusammenfassung Morphologische Veränderungen während der degenerativen Aortenklappenerkrankung führen zum Funktionsverlust der Klappe und schweren körperlichen Einschränkungen. Dabei geht die Degeneration eng mit der Aktivierung valvulärer Interstitialzellen und dem Umbau der extrazellulären Matrix einher. Klinische Studien belegen, dass die Entstehung und Progression der degenerativen Aortenklappenerkrankung durch Diabetes begünstigt wird, wobei die molekularen Mechanismen bisher unzureichend untersucht sind. In dieser Arbeit wurden die Zusammenhänge zwischen der Degeneration der Aortenklappe, dem Umbau der extrazellulären Matrix und dem Einfluss von Diabetes unter Verwendung ausgewählter Untersuchungsmodelle analysiert. In humanem Aortenklappengewebe wurde gezeigt, dass die Gen- und Proteinexpression spezifischer Degenerationsmarker und extrazellulärer Matrixmoleküle wie Proteoglykane und Hyaluronsäuresynthasen stark vom Degenerationsgrad des Gewebes abhängen, aber auch durch Typ-2-Diabetes beeinflusst werden. Die Expressionsprofile einzelner Gene unterschieden sich dabei in vollständigen Klappentaschen mit einheitlicher Morphologie von denen in verschieden stark degenerierten Bereichen derselben Aortenklappentasche. Zudem wurde ein In-vitro-Modell mit ovinen valvulären Interstitialzellen entwickelt, um den Einfluss diabetischer Bedingungen wie Hyperinsulinämie und Hyperglykämie auf die Zellen zu eruieren. Der Hauptzelltyp der Aortenklappe wies dabei eine hohe Sensitivität für Insulin auf. Sowohl die Kultivierung unter chronischer Hyperinsulinämie als auch unter Hyperglykämie führte zu einer Insulinresistenz der Zellen. Die Auswirkungen diabetischer Kultivierungsbedingungen auf die Glukoseaufnahme sowie auf die Genexpression von Degenerationsmarkern und extrazellulären Matrixmolekülen waren hingegen gering. Außerdem wurde die Rolle von Hyperglykämie und Biglycan auf die ektope Degeneration von Aortenklappen-Prothesenmaterial in Mäusen untersucht. In Wildtypmäusen führte Hyperglykämie nach acht Wochen zu einem verminderten Proteingehalt und zu einer stärkeren Biomineralisierung des Prothesenmaterials. Prothesenstanzen aus Biglycan-defizienten Mäusen zeigten wiederum keine Veränderungen aufgrund der Hyperglykämie, wodurch eine pro-degenerative Wirkung von Biglycan im Kontext von Diabetes angenommen werden kann. Die dargestellten Ergebnisse belegen die komplexe Wirkung von Diabetes auf die Degeneration der Aortenklappe und deuten auf eine Beteiligung der extrazellulären Matrix hin, was neue potenzielle therapeutische Ansätze eröffnet. Summary Morphological changes during degenerative aortic valve disease result in the loss of valve function and severe physical limitations. The degeneration is closely associated with activation of valvular interstitial cells and remodeling of the extracellular matrix. Clinical trials have demonstrated that onset and progression of degenerative aortic valve disease are promoted by diabetes, however, the underlying molecular mechanisms are still poorly understood. In this work, the connection between aortic valve degeneration, extracellular matrix remodeling and the influence of diabetes was investigated using selected research models. In human aortic valve tissue, gene and protein expression of specific degeneration markers and extracellular matrix molecules depended heavily on the degree of degeneration of the tissue and was also affected by type 2 diabetes. The expression profiles of particular genes differed between entire aortic valve cusps with uniform morphology from that of differently degenerated areas of the same aortic valve cusp. Furthermore, an in vitro model with ovine valvular interstitial cells was developed, in order to determine the influence of diabetic conditions like hyperinsulinemia and hyperglycemia on aortic valve cells. The most abundant cell type in aortic valves showed high sensitivity to insulin. Cultivation under chronic hyperinsulinemia as well as under hyperglycemia led to insulin resistance of the cells. In turn, the effects of diabetic cultivation conditions on glucose uptake and on gene expression of degeneration markers and extracellular matrix molecules were minor. In addition, the role of hyperglycemia and biglycan in ectopic degeneration of aortic valve prosthesis material was investigated in mice. In wild type mice, hyperglycemia led to a reduced amount of protein and greater biomineralisation of the prostheses material eight weeks post implantation. In contrast, prosthesis punches from biglycan-deficient mice did not show any changes due to hyperglycemia, suggesting a pro-degenerative effect of biglycan in the context of diabetes. The presented results highlight the complex effects of diabetes on aortic valve degeneration and suggest that the extracellular matrix is involved in these processes, which offers new potential therapeutic approaches.
Lizenz:	Urheberrechtsschutz
Fachbereich / Einrichtung:	Mathematisch- Naturwissenschaftliche Fakultät
Dokument erstellt am:	10.04.2019
Dateien geändert am:	10.04.2019
Promotionsantrag am:	07.12.2018
Datum der Promotion:	28.01.2019