Dokument: Einfluss von Argatroban auf das endogene Thrombinpotenzial bei kritisch kranken Patienten und die Überwachung der Therapie

Titel:	Einfluss von Argatroban auf das endogene Thrombinpotenzial bei kritisch kranken Patienten und die Überwachung der Therapie
URL für Lesezeichen:	https://docserv.uni-duesseldorf.de/servlets/DocumentServlet?id=49280
URN (NBN):	urn:nbn:de:hbz:061-20190415-103423-0
Kollektion:	Dissertationen
Sprache:	Deutsch
Dokumententyp:	Wissenschaftliche Abschlussarbeiten » Dissertation
Medientyp:	Text
Autor:	Hermes, Annika [Autor]
Dateien:	[Dateien anzeigen] Adobe PDF [Details] 20,35 MB in einer Datei [ZIP-Datei erzeugen] Dateien vom 08.04.2019 / geändert 08.04.2019
Beitragende:	PD Dr. Beiderlinden, Martin [Gutachter] Prof. Dr. Gattermann, Norbert [Gutachter]
Dewey Dezimal-Klassifikation:	600 Technik, Medizin, angewandte Wissenschaften » 610 Medizin und Gesundheit
Beschreibungen:	Argatroban ist ein direkter synthetischer Thrombininhibitor, der bei Patienten mit gesicherter und bei Verdacht auf Heparin-induzierte Thrombozytopenie (HIT) als Antikoagulanz eingesetzt wird. Die Standard-Ausgangsdosierung beträgt 2 μg/kg/min. Bei kritisch kranken Patienten mit Multiorganversagen konnte eine Dosierung von 0,2 μg/kg/min als suffiziente Startdosis nachge- wiesen werden (1 ). Unklar bleibt, inwieweit bei diesen Patienten eine veränderte Hämodynamik oder Pathologien des Gerinnungssystems Einfluss auf die Argatrobanempfindlichkeit haben, also warum so geringe Dosierungen effektiv sind. Die Erhebung alternativer Gerinnungstests könn- te hier möglicherweise Aufschluss geben, warum bei kritisch Kranken eine zehnfach geringere Startdosis ausreichend ist. Besonders die Thrombingenerierung und das damit erfasste endoge- ne Thrombinpotenzial (ETP) liefern dazu Ansatzpunkte. Ex vivo Ergebnisse lassen erwarten, dass das ETP die erhöhte Argatrobanempfindlichkeit bei kritisch kranken Patienten erklären könnte, da eine verminderte Thrombingenerierung bei schwerwiegenden Thrombozytopenien und -pathien beschrieben wurde (2–4). Auch bei gesunden Probanden wurde dosisabhängig ein vermindertes ETP unter Argatroban nachgewiesen (5 , 6 ). Die europäische Konsensus Kon- ferenz empfiehlt die aPTT, um den antikoagulatorischen Effekt einer Argatrobantherapie zu monitoren (7 ). Die Grundlage dieser Empfehlung sind Studien an nicht kritisch kranken Pati- enten oder gesunden Probanden (8). In der vorliegenden Arbeit wurde daher die Frage untersucht, welche Bedeutung das ETP bei kritisch kranken Patienten hat, die mit Argatroban behandelt werden und ob es eine Erklärung für die geringen Dosierungen von Argatroban bei kritisch Kranken liefert. Außerdem wurde un- tersucht, welcher der geeignetste Monitoringparameter für die Antikoagulation mit Argatroban bei kritisch kranken Patienten ist. Im Rahmen der multizentrischen „nichtinterventionellen Beobachtungsstudie zur Evaluie- rung des Einflusses von Argatroban auf Koagulationsparameter unter Feldbedingungen (ARG- NIS 01)“ wurden im Studienzentrum Osnabrück 19 Patienten, die mit Argatroban behan- delt wurden, zusätzlich zu den routinemäßigen Gerinnungskontrollen 9,5ml Citratblut ent- nommen. Von diesen 19 Patienten konnten 67 Proben ausgewertet werden. Es wurden ver- schiedene Gerinnungs-Monitoringparameter (die Thrombingenerierung (ETP, ETPPeak und ETPttPeak), aPTT, ECAT, PiCT, PT) und die Plasmaspiegel des Argatrobans bestimmt. Be- rechnet wurde der Spearman-Korrelationskoeffizient (ρ) für den jeweiligen Gerinnungstest mit den Argatrobanplasmaspiegeln. Sowohl das ETP mit ρ = −0,218 (p = 0,077), als auch die aPTT mit ρ = 0,167 (p = 0,176) kor- relierten nicht mit den Plasmaspiegeln des Argatrobans. Für die ECAT zeigte sich eine deutliche Korrelation von ρ=0,749 (p<0,001). Sowohl das ETPPeak (ρ=−0,314, p=0,010), als auch die PT (ρ = −0,324, p = 0,008) korrelierten mäßig negativ mit den Argatrobanplasmaspiegeln. Für ETPttPeak (ρ = 0,438, p < 0,001) und PiCT (ρ = 0,383, p = 0,001) ergab sich eine mäßige Korrelation. Die Ergebnisse dieser Untersuchung zeigen, dass die Bestimmung des ETP die erhöhte Emp- findlichkeit von kritisch kranken Patienten gegenüber Argatroban nicht erklären kann. Auch die aPTT, welches der empfohlene Monitoringparameter ist, zeigt in unserer Untersuchung keine Korrelation mit den Plasmaspiegeln von Argatroban. Die beste Korrelation mit den Argatro- banplasmaspiegeln wies die ECAT auf. Weitere Studien sind nötig, um die erhöhte Argatrobanempfindlichkeit von kritisch Kranken zu beleuchten und um alternative Monitoringverfahren zu etablieren. I Argatroban is a direct synthetic thrombin inhibitor that is used as anticoagulant on pa- tients with secured or suspected heparin induced thrombozytopenia. The standard dosage is 2μg/kg/min. In case of critically ill patients with multiple organ failure a dosage of 0.2μg/kg/min has been proven to be a sufficient starting dosage (1). It remains unclear why a lower dosage is effective for these patients and to what extent a changed hemodynamic or pathologies of the coagulation system influence the sensitivity to argatroban. The data collection of alternative coagulation tests could potentially explain why a starting dosage of 0.2 μg/kg/min is sufficient for critically ill patients. The thrombin generation and the endoge- nous thrombinpotential (ETP) were shown to be promising monitoring parameters that might explain the lower starting dosage. Results of ex vivo experiments support the expectations that ETP could explain the greater sensitivity to argatroban for critically ill patients, because a di- minished thrombin generation with severe thrombozytopenia and -pathies has been described (2–4). Furthermore, healthy subject groups also showed a diminished ETP dependent on the argatroban dosage (5 , 6 ). The European Consensus Conference recommends the activated partial thromboplastin time (aPTT) to monitor the anticoagulation effect of a therapy with argatroban (7). The bases of this recommendation are studies on not critically ill patients or healthy subject groups (8). This study focused on the question which significance the ETP has for critically ill patients who are treated with argatroban and whether the ETP can explain the lower effective dosage of argatroban for critically ill patients. In addition, it was analyzed which monitoring parameter is most appropriate for the argatroban-induced anticoagulation for critically ill patients. In the multicentered study in Osnabrück termed “nichtinterventionelle Beobachtungsstudie zur Evaluierung des Einflusses von Argatoban auf Koagulationsparameter unter Feldbedingungen (ARGNIS 01)” blood samples of 9.5ml citrate blood were taken additionally to the routinely coagulation tests from 19 patients who were treated with argatroban. 67 samples of these 19 patients were analysed. Different monitoring parameters (thrombin generation (ETP, ETP- Peak, ETPttPeak), aPTT, ECAT, PiCT, PT) and the plasma level of the argatroban were determined. The Spearman correlation coefficient (ρ) between the argatroban plasma level and each particular coagulation test was calculated. The ETP with ρ=−0.218 (p=0.077) as well as aPTT with ρ = 0.167 (p = 0.176) did not correlate with the plasma levels of argatroban. ECAT showed a clear correlation of ρ=0.749 (p<0.001). ETPPeak (ρ=−0.314, p=0.010) as well as PT (ρ = −0.324, p = 0.008) correlated moderately negative with the argatroban plasma lev- els. ETPttPeak (ρ = 0.438, p < 0.001) and PiCT (ρ = 0.383, p = 0.001) showed a moderate correlation. The results of this study show that the measurement of ETP cannot explain the higher sensitivity of critically ill patients to argatroban. The recommended monitoring parameter aPTT does not show any correlation with the plasma level of argatroban whereas the ECAT showed the best correlation with the plasma level of argatroban in our study. Further studies are necessary to investigate the greater sensitivity of critically ill patients to argatroban and to establish alternative reliable monitoring methods.
Lizenz:	Urheberrechtsschutz
Fachbereich / Einrichtung:	Medizinische Fakultät
Dokument erstellt am:	15.04.2019
Dateien geändert am:	15.04.2019
Promotionsantrag am:	24.04.2018
Datum der Promotion:	19.03.2019