Dokument: Natürliche-Killerzellen in der IVIg-Behandlung von Patienten mit CIDP
| Titel: | Natürliche-Killerzellen in der IVIg-Behandlung von Patienten mit CIDP | |||||||
| Weiterer Titel: | Natural killer cells in IVIg-treated patients with CIDP | |||||||
| URL für Lesezeichen: | https://docserv.uni-duesseldorf.de/servlets/DocumentServlet?id=49233 | |||||||
| URN (NBN): | urn:nbn:de:hbz:061-20190408-112021-6 | |||||||
| Kollektion: | Dissertationen | |||||||
| Sprache: | Deutsch | |||||||
| Dokumententyp: | Wissenschaftliche Abschlussarbeiten » Dissertation | |||||||
| Medientyp: | Text | |||||||
| Autor: | Heininger, Maximilian [Autor] | |||||||
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| Beitragende: | Prof. Dr. Kieseier, Bernd C. [Gutachter] Prof. Dr. Ernst, Joachim F. [Gutachter] | |||||||
| Stichwörter: | NK-Zellen, Natürliche-Killerzellen, IVIg, Intravenöse Immunglobuline, CIDP, Chronisch Inflammatorische Demyelinisierende Polyneuropathie, Biomarker, regulatorische T-Zellen, Tregs, ICAM-1 NOD | |||||||
| Dewey Dezimal-Klassifikation: | 500 Naturwissenschaften und Mathematik » 570 Biowissenschaften; Biologie | |||||||
| Beschreibungen: | Obwohl intravenöse Immunglobuline (IVIg) eine wichtige Therapieoption der chronisch inflammatorischen demyelinisierenden Polyneuropathie (CIDP) darstellen, ist der zugrundeliegende Wirkmechanismus bisher nicht vollkommen aufgeklärt. Darüber hinaus spricht – trotz der hohen Therapieeffizienz – ein signifikanter Anteil von Patienten mit CIDP nicht auf eine IVIg-Behandlung an. Ein Surrogatmarker für das Ansprechen auf die Therapie könnte therapierefraktäre Patienten vor einer für sie wirkungslosen Behandlung von bis zu mehreren Monaten bewahren, bevor sie anhand ihres Krankheitsverlaufs identifiziert werden können. In Studien des ICAM-1-/- NOD Mausmodells der CIDP stellte unsere Arbeitsgruppe eine mögliche Beteiligung der Natürlichen-Killerzellen (NK-Zellen) im IVIg-Wirkmechanismus fest. NK-Zellen sind Teil des angeborenen Immunsystems und lassen sich anhand der CD56 Oberflächenexpression in zytotoxische CD56dim und Zytokin-produzierende CD56bright Subpopulationen unterteilen, welche wichtige Rollen bei der Bekämpfung virusinfizierter oder entarteter Körperzellen übernehmen. Durch die Analyse der Effekte die IVIg auf NK-Zellen hat möchte ich zum Verständnis der immunmodulierenden IVIg-Wirkung in Patienten mit CIDP beitragen und herausfinden, ob sich NK-Zellen als Marker zur Vorhersage der Therapieeffizienz einsetzen lassen.
Durch den Einsatz von Durchflusszytometrie und qPCR Analysen habe ich Effekte untersucht, welche IVIg in vitro und in vivo auf NK-Zellen des peripheren Blutes hat. Dabei konnte ich in vitro beobachten, dass IVIg über CD16 direkt an der NK-Zell Membran bindet und dort, trotz der Abwesenheit NK-Zell sensitiver Zielzellen, zu einer Steigerung der zytotoxischen Aktivität und Zytokinproduktion führt. Gleichzeitig induziert IVIg Anzeichen einer Erschöpfung der NK-Zell Population. In vivo führt eine IVIg-Behandlung von Patienten mit CIDP innerhalb von 24 h zu einer signifikanten Reduktion der NK-Zellen im peripheren Blut. Interessanterweise beschränkt sich die Reduktion in respondierenden Patienten auf die CD56dim Subpopulation, wohingegen in therapierefraktären Patienten sowohl CD56dim als auch CD56bright NK-Zellen betroffen sind. Die Korrelation zur Therapieeffizienz deutet auf eine wichtige Funktion der NK-Zell Effekte in der immunmodulierenden IVIg-Wirkung. Die Reduktion der CD56dim NK-Zellen könnte durch eine Migration in periphere Gewebe hervorgerufen werden wo sie durch eine IVIg-vermittelte ADCC gegen autoreaktive Zellen zur Linderung der Erkrankung beitragen könnten. Hingegen könnte in Non-Respondern eine gleichzeitige Rekrutierung von CD56bright NK-Zellen in sekundäre lymphatische Organe eine Verstärkung der Autoimmunreaktion zur Folge haben. Weiterführende Daten sprechen für eine Beteiligung regulatorischer T-Zellen (Treg) an der Vermittlung des IVIg-Effekts in Patienten mit CIDP. Dabei besitzen Tregs beispielsweise das Potential, die selektive Migration von NK-Zell Subpopulationen zu steuern. Die Unterschiede in den IVIg-induzierten Änderungen der NK-Zell Population zwischen Respondern und Non-Respondern ermöglichen eine Unterteilung der Patienten entsprechend ihres Ansprechens auf die Behandlung. Prospektive Studien mit unabhängigen Patientengruppen müssen zeigen, ob die NK-Zell Effekte als Surrogatmarker für den Therapieerfolg einer IVI-Behandlung von Patienten mit CIDP dienen können.Intravenous immunoglobulins (IVIg) are a first-line treatment for various autoimmune diseases in particular in chronic inflammatory demyelinating polyneuropathy (CIDP), however the exact mechanism of action still remains unknown. Despite the high efficiency of IVIg in treating CIDP there is still a significant proportion of patients that does not respond to therapy. The lack of a predictive marker for IVIg-responsiveness avoids the preservation of not responding patients from a treatment period of up to several months before discrimination into responders and non-responders is possible. Studying the ICAM-1-/- NOD mouse model of CIDP our group found a possible role for Natural Killer (NK) cells in the immunomodulatory effects of IVIg. NK cells are part of the innate immune system with regulatory and effector functions playing an important role in early reactions in anti-viral and anti-tumour defences. By analysing the effects of IVIg on NK cells I want to contribute to the understandings of the immunomodulatory mechanisms of IVIg in patients with CIDP and examine if NK cells could serve as a marker in predicting the outcome of the treatment. Using flow cytometry and qPCR analysis I studied the effects of IVIg on peripheral blood lymphocytes in vitro as in vivo. Thereby I found that in vitro, IVIg binds to the NK cell membrane via CD16 and induces both cytotoxic activity and cytokine production in the absence of NK cell sensitive target cells, whereas in parallel causes signs of NK cell exhaustion. In peripheral blood of patients with CIDP IVIg treatment leads to a decline in the proportion of NK cells within 24 h. Interestingly, I found that in patients responding to IVIg therapy the observed reduction is restricted to the cytotoxic CD56dim subpopulation whereas in non-responders both CD56dim and regulatory CD56bright NK cells are affected. The observed differences in quantity and quality of IVIg induced NK cell changes and their correlations with treatment efficiency suggest that NK cells might play a crucial role in the immunomodulatory mechanism of IVIg. Furthermore, these observations point to an IVIg induced migration of cytotoxic CD56dim NK cells into peripheral tissues where an IVIg mediated ADCC against autoreactive immune cells may limit autoimmunity. However in non-responders the concurrent homing of CD56bright NK-cells could augment autoimmune reactions, contradicting this mechanism. Additional data suggest that regulatory T cells could be involved in mediating the immunomodulatory IVIg-effects by regulating a selective NK cell migration. Using the differences in IVIg-induced NK cell changes between responders and non-responders I was able to set a threshold that discriminates all included patients according to their responsiveness to therapy. Future studies with independent groups of patients must prove if the effects on NK cells represent a potential surrogate marker in predicting the outcome of IVIg-treatment in patients with CIDP. | |||||||
| Lizenz: |  Urheberrechtsschutz | |||||||
| Fachbereich / Einrichtung: | Mathematisch- Naturwissenschaftliche Fakultät » WE Biologie | |||||||
| Dokument erstellt am: | 08.04.2019 | |||||||
| Dateien geändert am: | 08.04.2019 | |||||||
| Promotionsantrag am: | 14.08.2018 | |||||||
| Datum der Promotion: | 08.03.2019 |
