Dokument: Central insulin regulation of hepatic glucose and energy metabolism in humans

Titel:	Central insulin regulation of hepatic glucose and energy metabolism in humans
URL für Lesezeichen:	https://docserv.uni-duesseldorf.de/servlets/DocumentServlet?id=49014
URN (NBN):	urn:nbn:de:hbz:061-20190325-112231-3
Kollektion:	Dissertationen
Sprache:	Englisch
Dokumententyp:	Wissenschaftliche Abschlussarbeiten » Dissertation
Medientyp:	Text
Autor:	Gancheva, Sofiya [Autor]
Dateien:	[Dateien anzeigen] Adobe PDF [Details] 13,62 MB in einer Datei [ZIP-Datei erzeugen] Dateien vom 25.03.2019 / geändert 25.03.2019
Beitragende:	Prof. Dr. Roden, Michael [Gutachter] PD Dr. Bönner, Florian [Gutachter]
Stichwörter:	Insulinresistenz, Diabetes Typ 2
Dewey Dezimal-Klassifikation:	600 Technik, Medizin, angewandte Wissenschaften » 610 Medizin und Gesundheit
Beschreibungen:	Das Ungleichgewicht zwischen Energieaufnahme und Energieverbrauch führt bei Adipositas, Insulinresistenz und Typ-2-Diabetes (T2D) zu ektoper Lipidspeicherung in der Leber und so zur nichtalkoholischen Fettlebererkrankung (NAFLD), die häufigste Ursache einer chronischen Lebererkrankung in Europa und in den USA. Der hepatische Energiestoffwechsel, im Besonderen die mitochondriale Funktion, steht im engen Zusammenhang mit der Lipidspeicherung und Insulinsensitivität der Leber. Die Regulation des hepatischen Energiestoffwechsels bei gesunden Menschen und bei Patienten mit T2D war bisher aber nur wenig untersucht. In Mausmodellen reguliert Insulin im Hypothalamus nicht nur die Nahrungsaufnahme, sondern bewirkt auch Abnahme der endogenen Glukoseproduktion (EGP) und Unterdrückung der Lipolyse des Fettgewebes. Die Bedeutung der zerebralen Insulinwirkung am Menschen war bisher ebenso unklar. Diese Arbeit untersuchte folgende Hypothese: zerebrales Insulin verbessert den hepatischen Energiestoffwechsel und senkt die EGP bei Gesunden, nicht aber bei T2D und Adipositas. Die hepatischen Konzentrationen von Triglyzeriden und Adenosintriphosphat (ATP) wurden mittels nicht-invasiver in vivo 1H/31P Magnetresonanzspektroskopie bestimmt. Die EGP wurde mittels stabiler Isotopenverdünnung vor und während eines hyperinsulinämisch-euglykämischen Clamptests gemessen. Die Untersuchung der Wirkung von zerebralem Insulin erfolgte mittels intranasaler Verabreichung von Insulin in randomisierten, Plazebo-kontrollierten Interventionsstudien an Menschen mit und ohne T2D und Adipositas. Intranasale Insulingabe bewirkt bei gesunden Personen keine Veränderung der EGP unter Nüchtern-Bedingungen, steigert aber die hepatische Insulinsensitivität. Die hepatische Triglyzeridkonzentration sinkt um 35% und die ATP-Konzentration steigt um 18% an. Intranasales Insulin erhöht die Insulin-stimulierte Glukoseaufnahme im Skelettmuskel und verbessert dadurch die Glukosehomöostase. Bei Patienten mit T2D und bei adipösen Menschen hat intranasales Insulin aber keine Effekte auf den hepatischen Energiestoffwechsel und die Glukosehomöostase. Diese Ergebnisse weisen darauf hin, dass der hepatische Energiestoffwechsel sowie die periphere (muskuläre) Glukosehomöostase auch beim Menschen zumindest zum Teil der Steuerung durch zentralnervöse Effekte von Insulin unterliegen. Die Störung dieser Steuerung bei T2D und Adipositas könnte durch eine Insulinresistenz bestimmter Hirnareale bedingt sein und zur Beeinträchtigung der Glukosehomöostase bei diesen Patienten beitragen. Diese Ergebnisse weisen den Weg zu neuen Strategien zur Therapie des Diabetes mellitus. The imbalance between energy intake and energy expenditure leads in obesity, insulin resistance and type 2 diabetes (T2D) to ectopic lipid storage in the liver, termed non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD), which is the most common liver disorder in Europe and the USA. Hepatic energy metabolism and mitochondrial function tightly relate to hepatic lipid accumulation and insulin sensitivity. However, the regulation of hepatic energy metabolism in healthy humans and patients with T2D remains not completely understood. Mouse model studies demonstrated that hypothalamic insulin action not only reduces food intake but also suppresses endogenous glucose production (EGP) and decreases lipolysis in adipose tissue. The role of brain insulin action in humans with and without T2D and obesity, however, is not completely understood. This work tested the hypothesis that central insulin action improves hepatic energy metabolism and reduces EGP in healthy lean humans, but not in T2D and obese individuals. Hepatic triglyceride and adenosine triphosphate (ATP) concentrations were assessed using non-invasive in vivo 1H/31P magnetic resonance spectroscopy. Rates of EGP were measured using stable isotope dilution technique in fasting conditions as well as before and during hyperinsulinemic-euglycemic clamps. Investigation of central insulin action in humans was performed using intranasal insulin application in randomized, placebo-controlled, interventional studies in humans with and without T2D and obesity. Intranasal insulin does not alter hepatic EGP in healthy humans in fasting conditions, but increases hepatic insulin sensitivity. Liver fat content is reduced by 35%, while hepatic ATP concentration increases by 18%. Insulin-stimulated skeletal muscle glucose uptake is elevated after intranasal insulin application thereby improving glucose homeostasis. However, the effects of intranasal insulin on hepatic energy and glucose homeostasis are absent in T2D and obese individuals. These data suggest that hepatic energy metabolism and peripheral glucose homeostasis can be regulated at least in part by central insulin action in humans. Blunted central insulin effects in T2D and obese participants could be due to brain insulin resistance and likely contribute to glucometabolic perturbations in these patients. These results show the way to new therapeutic strategies for diabetes mellitus.
Lizenz:	Urheberrechtsschutz
Fachbereich / Einrichtung:	Sonstige Einrichtungen/Externe » An-Institute » Deutsches Diabetes-Zentrum
Dokument erstellt am:	25.03.2019
Dateien geändert am:	25.03.2019
Promotionsantrag am:	17.10.2018
Datum der Promotion:	21.03.2019