Dokument: Development of alcohol-resistant single- and multiple-unit matrix formulations

Titel:	Development of alcohol-resistant single- and multiple-unit matrix formulations
Weiterer Titel:	Entwicklung alkoholresistenter Single- und Multiple-Unit Matrixformulierungen
URL für Lesezeichen:	https://docserv.uni-duesseldorf.de/servlets/DocumentServlet?id=48786
URN (NBN):	urn:nbn:de:hbz:061-20190307-082922-8
Kollektion:	Dissertationen
Sprache:	Englisch
Dokumententyp:	Wissenschaftliche Abschlussarbeiten » Dissertation
Medientyp:	Text
Autor:	Lazzari, Alessia [Autor]
Dateien:	[Dateien anzeigen] Adobe PDF [Details] 15,12 MB in einer Datei [ZIP-Datei erzeugen] Dateien vom 06.03.2019 / geändert 06.03.2019
Beitragende:	Prof. Dr. Kleinebudde, Peter [Gutachter] Prof. Dr. Breitkreutz, Jörg [Gutachter]
Dewey Dezimal-Klassifikation:	600 Technik, Medizin, angewandte Wissenschaften » 610 Medizin und Gesundheit
Beschreibungen:	Diese Arbeit konzentriert sich auf die Entwicklung, Herstellung und Charakterisierung von oralen Matrix-Darreichungsformen mit verzögerter Freisetzung, die Robustheit gegen alkoholinduziertes Dose Dumping (ADD) zeigen sollen. Theophyllin wurde als Modellarzneistoff ausgewählt, da er einen engen therapeutischen Index aufweist und seine Löslichkeit durch die Anwesenheit von Ethanol (bis zu 40%) in den Auflösungsmedien beeinflusst wird. Zunächst wurden Single-Unit-Matrixtabletten durch Direkttablettierung einer Mischung aus Theophyllin und dem Hilfsstoff RetaLac® (Verhältnis 1:1) hergestellt. Um den Einfluss von Parametern des Fertigungsprozesses auf das Auflösungsverhalten der Tabletten zu beurteilen, wurde ein vollfaktorieller Versuchsplan (DoE) durchgeführt. Alle Formulierungen waren in der Lage zu quellen und zeigten ähnliche Auflösungsprofile (f2 >> 50) in beiden Medien. Darüber hinaus wurde die Festigkeit gequollener Tabletten nach 2 Stunden Freisetzungszeit mit Texture Analyser bestimmt. Die Ergebnisse führten zu der Hypothese, dass in 40%igen ethanolischen Medien ein Gel mit höherer Festigkeit gebildet wurde als in wässrigen Medien. Im zweiten Kapitel dieser Arbeit wurde Xanthangummi (XG) als geeigneter Polymerkandidat zur Vermeidung von ADD aus Single-Unit (d=8mm) und Multiple-Unit (d=2mm) Matrix Formulierungen untersucht. Darüber hinaus wurde der Einfluss der Polymerpartikelgröße und der Polymerkonzentration auf das Freisetzungsverhalten in wässrigen und alkoholischen Medien untersucht. Sowohl Tabletten als auch Minitabletten mit einem höheren Anteil an XG blieben sowohl in 0% als auch in 40%igen ethanolischen Medien intakt und zeigten eine ähnliche Wirkstofffreisetzung (f2 >> 50). Für diese Formulierungen war der Einfluss der XG-Partikelgröße und der Ethanolmenge in den Medien vernachlässigbar. Bei einer Abnahme des Polymergehalts konnte Robustheit gegen ADD jedoch nur mit feineren Polymerteilchen erreicht werden. Größere Polymerpartikel führten zu einer signifikant erhöhten Freisetzung aus größeren Tabletten und zu ADD aus Minitabletten. Im Gegensatz dazu war die Freisetzung aus Minitabletten robust in Alkohol, wenn feinere Polymerteilchen selbst in niedriger Konzentration verwendet wurden. Im dritten Kapitel wurde die Feuchtextrusion als alternatives Herstellungsverfahren zur Direkttablettierung gewählt, um XG-basierten Mini-Matrices herzustellen. Zur Verlängerung der Wirkstofffreisetzung wurden den Mischungen Porenblocker (wasserfreies Dicalciumphosphat, Talkum und Titandioxid) zugesetzt. Es wurden 3 mm-Extrudate erfolgreich hergestellt, jedoch wurden mehr als 80% Theophyllin innerhalb von 2 h freigesetzt. Trotzdem zeigten die Extrudate alkoholbeständige Eigenschaften (f2 >> 50). Direkttablettierung wurde weiter angewendet, um die Eignung ausgewählter hydrophiler (HPMC K4M, HPMC K100M, PEO, Carbomer) und hydrophober Polymere (Kollidon® SR, PVAc) zur Entwicklung alkoholresistenter Minitabletten zu untersuchen. Die Polymerquellung wurde erstmals erfolgreich durch einen Messkneter charakterisiert. Alle hydrophilen Polymere führten zu einer ähnlichen Wirkstofffreisetzung in 0, 20 und 40% ethanolischen Medien. Bei Verwendung hydrophober Polymere wurde die Wirkstofffreisetzung durch das Vorhandensein unterschiedlicher Alkoholkonzentrationen in den Medien beeinflusst. Kollidon® SR erwies sich als vielversprechendes Polymer, um sowohl eine verlängerte Wirkstoffabgabe als auch Robustheit gegen ADD zu erreichen, jedoch nur in 20% Ethanol. Mit Ausnahme von Kollidon® SR und PVAc konnte keine verlängerte Freisetzung mit den untersuchten Polymeren aus Minitabletten erzielt werden. Innerhalb von 2 Stunden wurden > 80% Wirkstoff freigesetzt. Um den Einfluss der Tablettengröße auf das Freisetzungsverhalten zu bewerten, wurden Matrixtabletten mit PEO als quellfähigem Polymer mit Durchmessern von 2, 6, 8, 10 sowie 12 mm direkttablettiert. In dieser Studie wurde durch Anwendung der Higuchi-Gleichung eine lineare Korrelation zwischen dem Verhältnis von Oberfläche zu Volumen und der Freisetzungsrate aus den Tabletten gefunden. Darüber hinaus zeigte sich, dass durch Vergrößerung des Tablettendurchmessers der Einfluss von Alkohol auf das Auflösungsverhalten der Tabletten weniger ausgeprägt war. Zusammenfassend stellten die auf hydrophilen Polymeren basierenden Matrixformulierungen eine vielversprechende Plattform für die Herstellung ADD-robuster oraler Single- und Multiple-Unit Darreichungsformen dar. Es hat sich jedoch herausgestellt, dass der Formulierungstransfer von Single-Unit-Matrixsystemen zu Mini-Matrices eine Herausforderung darstellt. This work focuses on development, manufacturing and characterization of oral prolonged release matrix dosage forms intended to achieve robustness against alcohol-induced dose dumping (ADD). Theophylline was chosen as a model drug, due to (i) its narrow therapeutic index and (ii) its solubility being affected by the presence of ethanol (up to 40%, v/v) in the dissolution media. In the first chapter, single-unit matrix tablets were produced by directly compressing a mixture of theophylline and the HPMC-based co-processed excipient RetaLac® (ratio 1:1), by using an uniaxial compaction simulator. A full factorial design of experiment (DoE) was performed to evaluate the influence of manufacturing process parameters on dissolution behaviour of the matrices. All formulations underwent swelling and exhibited similar dissolution profiles in both media (f2 >> 50). Moreover, texture analysis was performed on the swollen tablets after a 2 h dissolution testing and the results led to the hypothesis that a gel of higher strength was formed in 40% ethanolic media than in hydrous ones. In the second chapter of this thesis, xanthan gum (XG) was evaluated as a suitable polymer candidate for avoiding ADD from single-unit (d = 8 mm) and multiple-unit (d = 2 mm) matrix tablets. Moreover, the influence of polymer particle size and polymer concentration on the dissolution behaviour in hydrous and hydro-alcoholic media was evaluated. Both tablets and mini-tablets with higher amount of XG stayed intact in both 0% and 40% ethanolic media and showed similar drug release (f2 >> 50). For these formulations, the influence of XG particle size and the amount of ethanol in the media was negligible. Nevertheless, when decreasing the polymer content, robustness against ADD could be achieved only with finer polymer particles. Larger polymer particles led to significantly increased drug release from larger tablets and ADD from mini-tablets. Differently, when finer polymer particles were used even at a lower concentration, mini-tablets were robust in alcohol. In the third chapter, wet extrusion was chosen as an alternative manufacturing process to direct compression to produce XG-based mini-matrices. With the purpose of prolonging the drug release, pore blockers (dicalcium phosphate anhydrous, talcum and titanium dioxide) were added to the mixtures. 3 mm extrudates were successfully produced, however more than 80% theophylline was released within 2 h dissolution test. Nevertheless, the extrudates showed alcohol-resistant properties (f2 >> 50). Direct compression was further applied to study the performance of selected hydrophilic (HPMC K4M, HPMC K100M, PEO, carbomer) and hydrophobic polymers (Kollidon® SR and PVAc) to develop ADD-robust mini-tablets. Polymer swelling was for the first time successfully characterized by mixer torque rheometry. All evaluated hydrophilic polymers led to similar drug release in 0%, 20% and 40% ethanolic media. However, when hydrophobic polymers were used, the drug release was affected by the presence of varying concentrations of alcohol in the media. Kollidon® SR resulted to be a promising polymer to achieve both prolonged drug release and robustness against ADD, however only in 20% ethanol. With the exception of Kollidon® SR and PVAc, prolonged drug release from mini-tablets could not be achieved with the evaluated rate-controlling polymers and > 80% drug was released within 2 h. To evaluate the influence of the tablet size on dissolution performance, matrix tablets based on PEO as a swellable polymer, with a diameter of 2 mm, 6 mm, 8 mm, 10 mm, as well as 12 mm were directly compressed. In this study, by applying the Higuchi equation, a linear correlation between surface area to volume ratio and diffusional drug release rate was found. Furthermore, it was shown that by increasing the tablet diameter, the influence of alcohol on tablet dissolution behaviour was less pronounced. To conclude, matrix formulations based on hydrophilic polymers provided a promising platform for the production of ADD-robust single-unit and multiple-unit oral dosage forms. However, one to one formulation transfer from single-unit matrix systems towards mini-matrices was demonstrated to be challenging.
Lizenz:	Urheberrechtsschutz
Fachbereich / Einrichtung:	Mathematisch- Naturwissenschaftliche Fakultät » WE Pharmazie » Pharmazeutische Technologie und Biopharmazie
Dokument erstellt am:	07.03.2019
Dateien geändert am:	07.03.2019
Promotionsantrag am:	04.12.2018
Datum der Promotion:	30.01.2019