Dokument: Das Fto-Protein nimmt Einfluss auf den Verlauf eines Myokardinfarkts
| Titel: | Das Fto-Protein nimmt Einfluss auf den Verlauf eines Myokardinfarkts | |||||||
| Weiterer Titel: | The Fto protein influences the outcome of a myocardial infarction | |||||||
| URL für Lesezeichen: | https://docserv.uni-duesseldorf.de/servlets/DocumentServlet?id=48653 | |||||||
| URN (NBN): | urn:nbn:de:hbz:061-20200518-101108-9 | |||||||
| Kollektion: | Dissertationen | |||||||
| Sprache: | Deutsch | |||||||
| Dokumententyp: | Wissenschaftliche Abschlussarbeiten » Dissertation | |||||||
| Medientyp: | Text | |||||||
| Autor: | Wehmöller, Melanie [Autor] | |||||||
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| Beitragende: | Prof. Dr. Rüther, Ulrich [Gutachter] Prof. Dr. Gödecke, Axel [Gutachter] | |||||||
| Dewey Dezimal-Klassifikation: | 500 Naturwissenschaften und Mathematik » 570 Biowissenschaften; Biologie | |||||||
| Beschreibungen: | Laut der Weltgesundheitsorganisation (WHO) gehören ischämische Herzerkrankungen zu den häufigsten Todesursachen weltweit. Adipositas ist einer der häufigsten Risikofaktoren für die Bildung eines Myokardinfarktes und kann zudem dessen Heilungsprozess verschlechtern. Das fat mass and obesity associated gene (FTO) steht in Verbindung mit der Entwicklung von Adipositas in Mäusen und im Menschen. Bei Fto handelt es sich um eine m6Am-RNA- Demethylase, welche die RNA-Stabilität und damit die Translation beeinflussen kann. Hierdurch hat Fto eine große Auswirkung auf die Regulation des gesamten Transkriptoms. Daher wurde in dieser Arbeit der Einfluss von Fto auf molekulare Prozesse nach einem Myokardinfarkt untersucht. Hierzu wurde in Fto-defizienten Mäusen eine Ischämie/Reperfusions-Schaden induziert und analysiert. Die Fto-defizienten Tiere wiesen 24 Stunden nach kardialer Ischämie im Vergleich zu wildtypischen Mäusen eine reduzierte Apoptose und Infarktgröße auf. Auch die Herzfunktion war in den Fto-defizienten Tieren über einen Zeitraum von 3 Wochen deutlich besser erhalten. Zudem wurde 3 Wochen nach Ischämie eine signifikant kleinere Infarktnarbe verglichen zu den wildtypischen Tieren beobachtet. Zur näheren Untersuchung des Einflusses von Fto auf molekularer Ebene wurde eine Mikroarray-Analyse durchgeführt. Die Daten der Signalwegs-Analyse deuteten darauf hin, dass Fto einen Einfluss auf den mTOR-Signalweg hat. In weiteren molekularen Analysen zeigte sich eine erhöhte Expression von TSC2 und PRAS40, welche zu einer Reduktion der mTORC1-Aktivität führten, aber keinen Einfluss auf den mTORC2-Signalweg hatten. Die verringerte Aktivität des mTORC1-Komplexes führte infolgedessen zu einer erhöhten Autophagie. Beide Beobachtungen wirken besonders während der Ischämie kardioprotektiv. Aufgrund der signifikant verbesserten Herzfunktion wurde das therapeutische Potential von Fto auf den Myokardinfarktschaden mittels eines Inhibitors namens Rhein untersucht. Die präoperative Behandlung führte zu einer Reduktion der Infarktgröße und zu einer verbesserten Herzfunktion. Die postoperative Behandlung hatte hingegen keinerlei Einfluss auf den Heilungsprozess.
In einem abschließenden Versuch wurde untersucht ob der kardioprotektive Effekt des Fto- Verlustes auf die Kardiomyozyten zurückzuführen war. Dazu wurden Tiere verwendet bei denen ein Kardiomyozyten-spezifischer Fto-Verlust induziert wurde. Allerdings konnte in diesen Tieren keine Reduktion des Gewebeschadens, noch eine verbesserte Herzfunktion beobachtet werden. Zusammenfassend konnte in dieser Arbeit gezeigt werden, dass der globale Verlust von Fto, über die verminderte mTORC1-Aktivität und die Erhöhung der Autophagie, zu einer Reduktion des Ischämie/Reperfusions-Schaden führte.According to the World Health Organization (WHO), ischemic heart diseases are still a leading cause of death worldwide. Particularly obesity is one of the major risk factors that can lead to a myocardial infarction and negatively influence subsequent cardiac remodeling. The “fat mass and obesity associated gene” (FTO) is related to the development of obesity in mice and humans. In addition, it is known that Fto acts as a specific m6Am RNA demethylase, whereby it can influence mRNA stability and translation. Thereby it has a huge impact on the whole transcriptome. Therefore, the functional role of Fto on myocardial infarction was investigated in the present thesis. We used Fto deficient mice that undergo myocardial ischemia/reperfusion injury via coronary artery ligation. 24 h after myocardial ischemia the Fto negative mice exhibited a reduced cell apoptosis and infarct size. Furthermore, over the time of three weeks the Fto deficient mice had preserved heart function and a reduced scar size compared to the control mice. To further uncover the molecular relevance of Fto a microarray was performed. The pathway analysis revealed a reduction in the mTORC1 signaling. Further molecular analyses showed an increased protein expression of PRAS40 and TSC2, which consequently leads to a reduced mTORC1 complex activation but has no effect on mTORC2 signaling. Consequently, the decreased activity of the mTORC1 complex resulted in increased autophagy. Both processes are cardioprotective, especially during ischemia. Due to the significantly improved cardiac function the therapeutic potential of Fto was analyzed using an inhibitor called Rhein. The pretreatment resulted in a reduction in infarct size and improved cardiac function. On the other hand the post-treatment had no influence on the healing process. In an last experiment it was further investigated, if the protective effect of the Fto loss is locally attributable to the cardiomyocytes. Therefore animals were used, where a specific Fto loss in cardiomyocytes was induced by tamoxifen injection. However, these mice revealed no reduced infarct size neither preserved a heart function. In summary, this study showed that a global Fto deficiency decreased the mTORC1 activity and simultaneously increased autophagy, thereby leading to a reduced ischemia/ reperfusion injury. | |||||||
| Lizenz: |  Urheberrechtsschutz | |||||||
| Fachbereich / Einrichtung: | Mathematisch- Naturwissenschaftliche Fakultät | |||||||
| Dokument erstellt am: | 18.05.2020 | |||||||
| Dateien geändert am: | 18.05.2020 | |||||||
| Promotionsantrag am: | 18.10.2018 | |||||||
| Datum der Promotion: | 12.12.2018 |
