Dokument: Die Bedeutung der NO/cGMP-Signalkaskade für den renalen Blutfluss

Titel:	Die Bedeutung der NO/cGMP-Signalkaskade für den renalen Blutfluss
Weiterer Titel:	The role of the NO/cGMP-signalling cascade for the renal blood flow
URL für Lesezeichen:	https://docserv.uni-duesseldorf.de/servlets/DocumentServlet?id=48578
URN (NBN):	urn:nbn:de:hbz:061-20190225-142829-0
Kollektion:	Dissertationen
Sprache:	Deutsch
Dokumententyp:	Wissenschaftliche Abschlussarbeiten » Dissertation
Medientyp:	Text
Autor:	Thieme, Manuel [Autor]
Dateien:	[Dateien anzeigen] Adobe PDF [Details] 1,00 MB in einer Datei [ZIP-Datei erzeugen] Dateien vom 15.02.2019 / geändert 15.02.2019
Beitragende:	PD Dr. med. Stegbauer, Johannes [Gutachter] Heiß, Christian [Gutachter]
Stichwörter:	NO/cGMP, Phosphodiesterasen, renaler Blutfluss
Dewey Dezimal-Klassifikation:	600 Technik, Medizin, angewandte Wissenschaften » 610 Medizin und Gesundheit
Beschreibungen:	Hypertonie ist der bedeutendste Risikofaktor für kardiovaskuläre Erkrankungen. Die Niere spielt eine wichtige Rolle für die Pathogenese der Hypertonie, indem sie zum peripheren Widerstand beiträgt und die Salzausscheidung reguliert. Wichtige Stellgröße hierfür ist der renale Blutfluss (RBF), der durch die Angiotensin II (Ang II)-vermittelte renale Vasokonstriktion und die NO/cGMP-vermittelte Vasodilatation reguliert wird. Die lösliche Guanylatcyclase (sGC) ist der Rezeptor für NO und existiert in den Isoformen GC1 und GC2. Welche Isoform für die Regulation des RBF und den Blutdruck (BP) verantwortlich ist, ist nicht bekannt. Hier präsentierten GC1-KO Mäuse die geringsten Veränderungen des RBF nach Hemmung der NO-Synthase durch L-NAME oder exogener Gabe von NO durch GSNO. In vitro zeigte sich eine verstärkte Ang II-abhängige renale Vasokonstriktion nur in der GC1-KO Maus, die Expression von sGC in den Nierenarterien von GC1-KO Mäusen war deutlich vermindert. Somit scheint die GC1 hauptverantwortlich für die Regulation des renalen Gefäßtonus und RBF zu sein. Da die renale Durchblutung einen wichtigen Einfluss auf die Blutdruckregulation und Entstehung von Hypertonie ausübt, wurden die analogen Blutdruckveränderungen gemessen. Hier führte die Gabe von GSNO in der GC1-KO-Maus zu einem geringeren Blutdruckabfall als WT, Ang II Gabe resultierte in GC1-KO Mäusen zu höheren BP-Anstiegen als in WT. Dennoch, GC1- und GC2-KO präsentierten einen erhöhten Ruheblutdruck, dessen Ursache vor dem Hintergrund der unveränderten renalen Vasorelaxation in vitro und in vivo in GC2-KO nicht renaler Ursache zu sein scheint. Zusammenfassend zeigte sich bis hierhin eine vorherrschende Rolle der GC1 für die Regulation der renalen Durchblutung und des BP. Wichtige Regulatoren der NO/cGMP- Signalkaskade sind die Phosphodiesterasen (PDE) 5 und 1, die cGMP inaktivieren und die Vasodilatation hemmen. Die PDEs werden als Teil des Pathomechanismus der Ang II- induzierten Hypertonie diskutiert. Welche PDE maßgeblich die renalen Widerstandsgefäße und den RBF als wichtige Regulatoren des Blutdrucks beeinflussen, ist nicht bekannt. In der vorliegenden Arbeit zeigte sich eine Verbesserung des RBF in vivo und der renalen Vasorelaxation in vitro in hypertensiven Mäusen nur durch PDE5-Hemmung und widerspricht damit Arbeiten, die der PDE1 einen wichtigen Beitrag zur Regulation der Gefäßfunktion in hypertensiven Bedingungen zuschreiben. Außerdem konnte nur die PDE5-Hemmung den BP senken. Zusammenfassend zeigte sich also ein wesentlicher Beitrag der PDE5 zur Regulation des RBF und des BP. Die Wirkung der PDE5- Hemumung auf die renale Gefäßfunktion und den BP war unter Einfluss von Ang II verstärkt und könnte auf eine mögliche Aktivierung der PDE5 durch Ang II als Teil des Pathomechanismus der Ang II-induzierten Hypertonie hindeuten. Unter der Berücksichtigung der Bedeutung der PDE5 für den RBF sowie einer möglichen Interaktion zwischen PDE5 und Ang II sollte die PDE5-Hemmung als möglicher medikamentöser Therapieansatz gegen Hypertonie in Zukunft nicht aus den Augen verloren werden. Hypertension is the leading risk factor for cardiovascular diseases. The kidney plays an outstanding role for the pathogenesis of hypertension by contributing to the peripheral resistance and by regulating the renal salt excretion. The renal blood flow (RBF) depends on the Angiotensin (Ang) II-induced vasoconstriction and on the NO/cGMP-induced vasodilation and has been shown to have an important influence on blood pressure (BP) regulation. The soluble guanylyl cyclase (sGC) is the receptor for NO in the vasculature and exists in two isoforms called GC1 and GC2. It is not known, which isoform exerts mayor influence on RBF and BP. In our study, inhibition of the NO synthase by L-NAME or exogenous application of NO via GSNO showed poorer influence on the changes of RBF in GC1-KO compared to WT and GC2-KO. GC1-KO but not GC2-KO presented an increased Ang II-dependent renal vasoconstriction in vitro, furthermore the expression of sGC in renal arteries of GC1-KO mice was markedly reduced compared to WT. Consequently, GC1 seems mainly responsible for the regulation of renal vascular tone and the RBF. Considering the important influence of RBF on BP, we expect GC1 also to contribute dominantly to BP control. Accordingly, application of GSNO resulted in a smaller BP decrease just in GC1-KO and application of Ang II led to higher BP increases in GC1-KO than in WT, but not in GC2-KO. Surprisingly, GC2-KO and GC1-KO presented a higher resting BP than WT. In view of the unaffected RBF and renal vasculature function in GC2-KO, the increased resting BP in GC2-KO does not appear to stem from altered renal hemodynamics. Summarising, GC1 seems being dominantly responsible for the regulation of RBF and BP. Other important regulators of the NO/cGMP-signalling cascade are the phosphodiesterase (PDE) 5 and 1. They deactivate cGMP, inhibit the vasodilation and are considered to play an important role in the pathogenesis of Ang II-dependent hypertension. Nevertheless, it is not known, which PDE dominantly contributes to the regulation of the renal vasculature, RBF and therefore BP. In the present work, inhibition of PDE5 resulted in increased RBF in vivo and enhanced renal vasodilation in vitro in hypertensive mice and contradicts therefore studies from others, who considered the PDE1 to be responsible for regulation of vascular function during Ang II dependent hypertension. Furthermore, just the inhibition of PDE5, but not PDE1, decreased BP. We conclude that the PDE5 contributes dominantly to the regulation of RBF and BP. Furthermore, the effects of PDE5-inhibition on renal vasodilation and BP decrease were intensified in conditions of Ang II-treatment and could therefore suggest that an activated state of PDE5 is one pathomechanism for the development of Ang II-dependent hypertension and vascular dysfunction. Having in mind the substantial influence of PDE5 on the regulation of RBF and a possible interaction between Ang II and PDE5, the inhibition of PDE5 should still be considered as a therapeutic approach against hypertension in future.
Lizenz:	Urheberrechtsschutz
Bezug:	2012 - 2018
Fachbereich / Einrichtung:	Medizinische Fakultät
Dokument erstellt am:	25.02.2019
Dateien geändert am:	25.02.2019
Promotionsantrag am:	27.04.2017
Datum der Promotion:	04.12.2018