Dokument: Histamine H₃ receptor antagonists with multitargeting properties at GPCRs and enzymes

Titel:	Histamine H₃ receptor antagonists with multitargeting properties at GPCRs and enzymes
URL für Lesezeichen:	https://docserv.uni-duesseldorf.de/servlets/DocumentServlet?id=48546
URN (NBN):	urn:nbn:de:hbz:061-20190213-112135-1
Kollektion:	Dissertationen
Sprache:	Englisch
Dokumententyp:	Wissenschaftliche Abschlussarbeiten » Dissertation
Medientyp:	Text
Autor:	Dr. Hagenow, Stefanie [Autor]
Dateien:	[Dateien anzeigen] Adobe PDF [Details] 27,58 MB in einer Datei [ZIP-Datei erzeugen] Dateien vom 12.02.2019 / geändert 12.02.2019
Beitragende:	Prof. Dr. Stark, Holger [Gutachter] Prof. Dr. Gohlke, Holger [Gutachter]
Stichwörter:	Multitarget-directed ligands, H3 ligands, MAO inhibitors, Parkinson's disease, Alzheimer's disease
Dewey Dezimal-Klassifikation:	500 Naturwissenschaften und Mathematik » 540 Chemie
Beschreibungen:	Over the last decades the design of multitargeting ligands (MTLs) has become a significant research field in medicinal chemistry. With the approach of designing drugs which specifically modulate multiple targets in a synergistic manner, a new leaf was turned over in therapy of multifactorial diseases, being insufficiently addressed by target-selective drugs in the classical one drug - one target mode. Central nervous system (CNS) disorders, such as neurodegenerative diseases, are prominent representatives of multifactorial diseases, having a high medical need especially within the demographic shift of our society. With the constantly growing understanding of initial causes and multiple factors involved in these diseases, researchers pin high hopes on multitargeting drug design as revolutionary pharmacotherapy. Histamine H3 receptors (H3R) have a great share in overall regulation of various neurotransmitter systems. Thus, antagonists/inverse agonists that block H3Rs have a therapeutic relevance in a variety of CNS disruptions as shown by pitolisant, a recently approved orphan drug for narcolepsy. When used in multitargeting drug design, H3R antagonists will have an even larger spectrum of indications. The compiled publications in this thesis comprise the initial identification and straightforward design of H3R MTLs, either acting as antagonists of additional G-protein coupled receptors (GPCRs) or as inhibitors of neurotransmitter-catabolizing enzymes. With the potential utility of monoamine oxidase (MAO) A/B inhibitors in fighting neurodegeneration, H3R/MAO B MTLs were structurally designed based on ciproxifan, a common H3R antagonist with herein described moderate MAO inhibition capacities. A strategy of knowledge-based MTL design was pursued by fusing or merging a general accepted H3R pharmacophore with key structural elements of MAO A/B inhibitors. H3R MTLs showing reversible and irreversible modes of MAO A/B inhibition with promising dual- or multitargeting efficacy were characterized, providing a therapeutic potential for treatment of neurodegenerative diseases such as Alzheimer's or Parkinson's disease. Additionally, to expand their therapeutic repertoire, H3R MTLs showing antagonism of melanin-concentrating hormone receptors 1 (MCHR1) were designed via a computational ligand-based data mining approach. With both targets playing a part in energy and food intake homeostasis, these H3R/MCHR1 MTLs may provide an innovative approach for treatment of eating disorders. In conclusion, this thesis provides initial preclinical evidence for the therapeutic relevance of multitargeting H3R antagonists/inverse agonists in the treatment of multifactorial neurodegenerative diseases. In den letzten Jahrzehnten wurde das Design von Multitargeting-Liganden (MTLs) zu einem bedeutenden Forschungsgebiet in der medizinischen Chemie. Mit der Entwicklung von Wirkstoffen zur synergistischen Modulation mehrerer Targets, wurde ein neues Kapitel in der Therapie von multifaktoriellen Erkrankungen aufgeschlagen, die mit klassischen selektiven Wirkstoffen nur unzureichend therapiert werden können. Störungen des zentralen Nervensystems (ZNS), beispielsweise bei neurodegenerativen Erkrankungen, sind typischerweise multifaktoriell und weisen insbesondere unter Berücksichtigung des demographischen Wandels unserer Gesellschaft einen hohen medizinischen Bedarf auf. Angesichts des ständig wachsenden Verständnisses der Ursachen und vielen Faktoren, die an diesen Krankheiten beteiligt sind, setzen Forscher große Hoffnungen in Multitargeting-Medikamente als revolutionäre Pharmakotherapie. Histamin-H3-Rezeptoren (H3R) leisten einen großen Beitrag bei der Regulation verschiedenster Neurotransmittersysteme. Folglich besitzen Antagonisten/Inverse Agonisten, welche den H3R blockieren, eine therapeutische Relevanz für eine Vielzahl von ZNS-Störungen, wie kürzlich durch Zulassung von Pitolisant als Orphan Drug für Narkolepsie unter Beweis gestellt. Gleichzeitig liefert ihr Einsatz im Rahmen von Multitargeting-Medikamenten ein erweitertes therapeutisches Spektrum. Die Publikationen in dieser Arbeit umfassen die Identifizierung und zielgerichtete Entwicklung von H3R-MTLs, die entweder als Liganden G-Protein-gekoppelter Rezeptoren (GPCRs) oder Inhibitoren von Neurotransmitter-abbauenden Enzymen wirken. Aufgrund des therapeutischen Potenzials von Monoaminooxidase (MAO) A/B-Inhibitoren bei neurodegenerativen Prozessen, wurden H3R/MAO-MTLs strukturell basierend auf Ciproxifan entworfen. Dieser bekannte H3R-Inversen Agonist zeigt moderate MAO-Inhibition, welche hier erstmals beschrieben wurde. Durch Anwendung eines wissensbasierten MTL-Ansatzes wurde ein allgemein akzeptierter H3R-Pharmakophor mit Strukturelementen von MAO A/B-Inhibitoren verknüpft oder verschmolzen. Dabei wurden H3R-MTLs charakterisiert, welche entweder eine reversible oder ein irreversible MAO-Inhibition aufweisen. Repräsentative MTLs zeigten eine vielversprechende Dual- oder Multitargeting-Wirksamkeit, sowie therapeutisches Potenzial bei der Behandlung von neurodegenerativen Erkrankungen wie Morbus Alzheimer oder Parkinson. Um unterschiedliche therapeutische Kombinationsmöglichkeiten zu demonstrieren, wurden darüber hinaus H3R-MTLs, die als Antagonisten des Melanin-konzentrierenden Hormonrezeptors 1 (MCHR1) fungieren, über einen computergestützten Liganden-basierten Data-Mining-Ansatz entwickelt. Da beide Targets zur Regulierung der Energiehomöostase und der Nahrungsaufnahme beitragen, stellen H3R/MCHR1-MTLs einen innovativen Ansatz für die Behandlung von Essstörungen dar. Zusammenfassend liefert diese Arbeit erste präklinische Belege für die therapeutische Relevanz von H3R-Antagonisten als Multitargeting-Wirkstoffe bei der Behandlung von multifaktoriellen Erkrankungen, wie beispielsweise neurodegenerativen Erkrankungen.
Lizenz:	Urheberrechtsschutz
Fachbereich / Einrichtung:	Mathematisch- Naturwissenschaftliche Fakultät » WE Pharmazie » Pharmazeutische und Medizinische Chemie
Dokument erstellt am:	13.02.2019
Dateien geändert am:	13.02.2019
Promotionsantrag am:	24.07.2018
Datum der Promotion:	10.12.2019