Dokument: Bedeutung aberranter DNA-Methylierungsveränderungen an Schlüsselgenen des Methylgruppenmetabolismus für die Ätiologie des Harnblasenkarzinoms

Titel:	Bedeutung aberranter DNA-Methylierungsveränderungen an Schlüsselgenen des Methylgruppenmetabolismus für die Ätiologie des Harnblasenkarzinoms
Weiterer Titel:	Aberrant methylated key genes of methyl group metabolism within the molecular etiology of urothelial carcinogenesis.
URL für Lesezeichen:	https://docserv.uni-duesseldorf.de/servlets/DocumentServlet?id=48439
URN (NBN):	urn:nbn:de:hbz:061-20190131-095034-5
Kollektion:	Dissertationen
Sprache:	Deutsch
Dokumententyp:	Wissenschaftliche Abschlussarbeiten » Dissertation
Medientyp:	Text
Autor:	M.Sc. Erichsen, Lars [Autor]
Dateien:	[Dateien anzeigen] Adobe PDF [Details] 7,41 MB in einer Datei [ZIP-Datei erzeugen] Dateien vom 30.01.2019 / geändert 30.01.2019
Beitragende:	PD Dr. rer. nat. Santourlidis, Simeon [Gutachter] Prof. Dr. Martin, William F. [Gutachter]
Dewey Dezimal-Klassifikation:	500 Naturwissenschaften und Mathematik » 570 Biowissenschaften; Biologie
Beschreibungen:	Die am häufigsten vorkommende Tumorerkrankung der Harnwege ist das Harnblasenkarzinom mit einer weltweiten Inzidenz von 429.000 Neuerkrankungen und einer Mortalität von 150.000 Patienten pro Jahr (Ferlay et al., 2015). Das Harnblasenkarzinom stellt 2% aller malignen Tumoren dar und ist die fünft häufigste Tumorerkrankung beim Mann (Knowles & Hurst, 2015). Die Erkrankung verursacht erhebliche Kosten für das Gesundheitssystem aufgrund der Notwendigkeit längerer Behandlungen und der Langzeitüberwachung (Erichsen et al., 2018). Ausgedehnte aberrante DNA-Methylierungssignaturen sind für das Urothelkarzinom ausführlich beschrieben. Von diesen wird angenommen, dass sie zur genetischen Instabilität sowie veränderter Genexpression und zur Tumorprogression beitragen. Die Ursachen dieser epigenetischen Veränderungen sind jedoch genauso unbekannt wie der Zeitpunkt, an dem diese auftreten. Es ist folglich nicht klar, ob sie ursächlich für die Karzinogenese sind oder als Folgeerscheinung auftreten. Ein intakter Methylgruppenmetabolismus ist erforderlich, um die Aufrechterhaltung von zelltypspezifischen Methylomen und damit die genetische Integrität sowie die ordnungsgemäße zelluläre Funktion sicherzustellen. Unter Verwendung von zwei unabhängigen Methoden zum Nachweis der DNA-Methylierung konnte in dieser Arbeit eine DNA-Hypermethylierung der 5'-regulatorischen Bereiche von Schlüsselgenen des Methylgruppen- und Polyaminstoffwechselweges, einschließlich der Gene ODC1 und AHCY, beim frühen Urothelkarzinom festgestellt werden. Diese Hypermethylierungsereignisse sind mit einer genomweiten DNA-Hypomethylierung verbunden, die üblicherweise mit einer genetischen Instabilität assoziiert ist (Erichsen et al., 2018). Um die hemmende Wirkung der gefundenen DNA-Hypermethylierung innerhalb der Promotorregion nachzuahmen, wurde eine siRNA-Behandlung gegen ODC1 in verschiedenen urothelialen Zelllinien durchgeführt. Die direkten Konsequenzen dieser Behandlung zeigten sich in einer Beeinträchtigung der Proliferationsrate, einer transkriptionellen Aktivierung des p53-Mediators p21 und weitreichenden Veränderungen innerhalb des Methyloms der urothelialen Zelllinien. Die signifikantesten Veränderungen waren die globale Demethylierung und die damit verbundene transkriptionelle Aktivierung der LINE-1-Retrotransposons, sowie Methylierungsveränderungen, die innerhalb mehrerer epigenetischer Regulatoren beobachtet werden konnten. Es wird daher gefolgert, dass die Hypermethylierung der Schlüsselgene des Methylgruppen- und Polyaminstoffwechselweges zu einem „Feed-Forward-Zyklus“ führt, der zusätzliche DNA-Methylierungsveränderungen fördern kann. Diese Beobachtungen führen dazu, dass eine neue Hypothese der molekularen Ätiologie des Urothelkarzinoms vorgeschlagen wird (Erichsen et al., 2018). The most common urinary tract disease is bladder cancer with a worldwide incidence of 429,000 new cases and a mortality of 150,000 patients per year (Ferlay et al., 2015). Bladder cancer represents 2% of all malignant tumors and is the 5th most common male tumor disease (Knowles & Hurst, 2015). “The disease incurs considerable costs for the health system due to the need for prolonged treatments and long-term monitoring” (Erichsen et al., 2018). “Extensive aberrant DNA methylation is described to prevail in urothelial carcinoma and is thought to contribute to genetic instability, altered gene expression and tumor progression. However, the causes of these epigenetic changes are as unknown as the timing at which they occur. It is therefore not clear whether they are primal to carcinogenesis, or appear as sequelae. Intact methyl group metabolism is required to ensure maintenance of cell-type specific methylomes and thereby genetic integrity and proper cellular function. Here, using two independent techniques for detecting DNA methylation, DNA hypermethylation of the 5'-regulatory regions of key methyl group metabolism genes, including ODC1 and AHCY, in early urothelial carcinoma has been observed. These hypermethylation events are associated with genome-wide DNA hypomethylation which is commonly associated with genetic instability” (Erichsen et al., 2018). To mimic the inhibitory effect of the found DNA hypermethylation within the promoter, we used siRNA treatment against ODC1 in several different urothelial cell lines. The direct consequences of this treatment were reflected in an impairment of proliferation, a transcriptional activation of the p53 mediator p21 and far-reaching changes within the methylom of the urothelial cell lines. The most significant changes were the global demethylation and the associated transcriptional activation of LINE-1 retrotransposons as well as the methylation changes, which could be observed within several epigenetic regulators. “Hypermethylation of key methyl group metabolism genes might act in a feed-forward cycle to promote additional DNA methylation changes and give rise to a new hypothesis on the molecular etiology of urothelial carcinoma” (Erichsen et al., 2018).
Lizenz:	Urheberrechtsschutz
Fachbereich / Einrichtung:	Mathematisch- Naturwissenschaftliche Fakultät » WE Biologie
Dokument erstellt am:	31.01.2019
Dateien geändert am:	31.01.2019
Promotionsantrag am:	27.08.2018
Datum der Promotion:	23.01.2019