Dokument: Einfluss lokaler Losartan-Applikation auf die orale und gastrale Mikrozirkulation unter physiologischen und hämorrhagischen Kreislaufbedingungen

Titel:	Einfluss lokaler Losartan-Applikation auf die orale und gastrale Mikrozirkulation unter physiologischen und hämorrhagischen Kreislaufbedingungen
URL für Lesezeichen:	https://docserv.uni-duesseldorf.de/servlets/DocumentServlet?id=48357
URN (NBN):	urn:nbn:de:hbz:061-20190124-090702-8
Kollektion:	Dissertationen
Sprache:	Deutsch
Dokumententyp:	Wissenschaftliche Abschlussarbeiten » Dissertation
Medientyp:	Text
Autor:	Voß, Fabian [Autor]
Dateien:	[Dateien anzeigen] Adobe PDF [Details] 9,70 MB in einer Datei [ZIP-Datei erzeugen] Dateien vom 23.01.2019 / geändert 23.01.2019
Beitragende:	Prof. Dr. Picker, Olaf [Gutachter] PD Dr. Grassmann, Jan-Peter [Gutachter]
Dewey Dezimal-Klassifikation:	600 Technik, Medizin, angewandte Wissenschaften » 610 Medizin und Gesundheit
Beschreibungen:	Einleitung: Der hämorrhagische Schock stellt auch in Folge seiner Kompli-kationen, wie der Sepsis oder des Multiorganversagens, eine häufige und schwerwiegende Erkrankung dar. Bei der Entstehung dieser Komplikationen kommt es über eine kompromittierte Mikrozirkulation zu einer gestörten Barrierefunktion der intestinalen Mukosa. Durch seine vasokonstriktive Wirkung scheint das im Schock vermehrt sezernierte Angiotensin (AT) II entscheidend daran beteiligt zu sein. Durch Applikation eines Antagonisten am AT1-Rezeptor (Losartan) im hämorrhagischen Schock könnte demnach die intestinale Mikrozirkulation aufrechterhalten werden und auf diese Weise das Auftreten der o.g. Komplikationen verhindert werden. Zur Vermeidung systemischer Nebenwirkungen sollte die Applikation des Losartans topisch erfolgen. Methoden: Nach Genehmigung durch die zuständige Behörde wurden die Experimente an sechs anästhesierten Foxhounds in wiederholter, randomisierter Reihenfolge verblindet durchgeführt. Dabei wurden jeweils 30mg Losartan bzw. NaCl-Lösung unter physiologischen oder hämorrhagischen (20% des Blutvolumens) Kreislaufbedingungen und anschließender Retransfusion appliziert. Die orale und gastrale Mikrozirkulation wurde mittels Reflektionsspektrofotometrie und Laser-Doppler-Technik kontinuierlich beurteilt. Parallel wurde intermittierend die orale Mukosa mittels incident dark field illumination untersucht. Systemische Kreislaufparameter wurden kontinuierlich aufgezeichnet. Die statistische Auswertung erfolgte mittels einer 2-way ANOVA und eines Bonferroni post-hoc Test. Dargestellt sind MW  SEM, p<0,05. Ergebnisse: Lokal appliziertes Losartan verbesserte unter physiologischen Kreislaufbedingungen den gastralen µflow im Vergleich zur Kontrollgruppe (147  17 vs. 106  9 aU), während dieser Effekt unter hypovolämischen Kreislaufbedingungen nur tendenziell (p=0.09) nachweisbar war (125  9 vs. 95  16 aU). Die µHbO2 der gastralen Mukosa wurde durch die lokale Losartan-Applikation nicht beeinflusst. Die Messungen an der oralen Mukosa, sowie die systemischen Kreislaufparameter zeigten keine Beeinflussung durch Losartan. Diskussion: Unterschiede in der Expression von AT-II-Rezeptoren in der oralen und gastralen Mukosa sowie histologische Unterschiede zwischen den beiden Messorten könnten den unterschiedlichen Messergebnissen zugrunde liegen. Verstärkte Ausschüttung von AT II im hämorrhagischen Schock könnte bei kompetitiver Antagonisierung durch Losartan zu einem verminderten Effekt im Schock geführt haben. Unter Hämorrhagie vermehrt ausgeschüttetes Vasopressin könnte über eine vorgeschaltete Vasokonstriktion ebenfalls einen verminderten Effekt durch Losartan im Schock erklären. Diese Studie legt also folgende Schlüsse nahe: 1. Die lokale Applikation von Losartan erhöht den Blutfluss der gastralen Mikrozirkulation unter physiologischen Kreislaufbedingungen. 2. Die lokale Applikation von Losartan erhöht tendenziell den Blutfluss der gastralen Mukosa unter hypovolämischen Kreislaufbedingungen. 3. Die lokale Applikation von Losartan an oraler und gastraler Mukosa hat keinen Einfluss auf systemische Kreislaufparameter. Background: In clinical practice haemorrhage is often followed by serve complications such as sepsis or multi-organ-failure. Their development is mainly influenced by an impaired barrier-function of the intestinal mucosa, which is caused by the compromised intestinal microcirculation during haemorrhage. In this process, increased secretion of Angiotensin (AT) II – a strong vasoconstrictive agent – seems to play a key role. While counteracting this mechanism at the AT1-receptor, application of Losartan, may reduce or avoid intestinal vasoconstriction during haemorrhage and thereby help to maintain mucosal barrier-function, which reduces the number of life-threatening complications as named before. To prohibit systemic responses, e.g. lowered blood-pressure, Losartan should be applied locally. Methods: To investigate the effects of locally admitted Losartan on oral and gastric microcirculation and intestinal barrier-function under physiological and haemorrhagic conditions, six anaesthetised dogs were tested repetitively. Experiments were performed rater-blinded and randomized. In four groups dogs received 30mg Losartan or sodium chloride solution (via oral and gastric tube) under physiological and haemorrhagic conditions (-20% blood volume, followed by retransfusion). Oral and gastric microcirculation was measured via tissue reflectance spectrophotometry and laser Doppler flowmetry continuously. Additionally, investigations with incident dark field illumination (IDF) were performed to evaluate the oral microcirculation in detail. Systemic haemodynamic variables were computed during the experiments. Statistics were performed using a 2-way-ANOVA followed by a Bonferroni post-hoc test. Results are presented as mean  standard error, p < 0,05. Results: Locally admitted Losartan improved gastric blood-flow (µflow) under physiological conditions (147 17 vs. 106  9 aU in control group), whereas under haemorrhagic conditions gastric blood-flow was only improved by trend (p=0.09) (125  9 vs. 95  16 aU). Oxygen saturation at the gastric mucosa (µHbO2) was effected neither under physiological nor under haemorrhagic conditions by topically applied Losartan. No changes were measured after admitting Losartan to the oral mucosa (µflow, µHbO2, IDF). Systemic haemodynamic variables did not alter due to Losartan application. Discussion: Differences between the detected changes in oral and gastric mucosal microcirculation could either be caused by a diverging expression of AT II-receptors at the measuring sites or by their different mucosal histology. Increased AT II secretion under haemorrhagic conditions may have led to a less improved microcirculation after Losartan application due to competitive effects at the AT II-receptor. Furthermore, an intensified release of vasopressin could have caused upstream vasoconstriction in haemorrhage. Summarizing, this study leads to the following conclusions: 1. Local application of Losartan increases gastric blood-flow under physiological conditions. 2. Local application of Losartan increases gastric blood-flow under haemorrhagic condition only by trend. 3. Systemic haemodynamic parameters are not effected by locally applied Losartan.
Lizenz:	Urheberrechtsschutz
Fachbereich / Einrichtung:	Medizinische Fakultät
Dokument erstellt am:	24.01.2019
Dateien geändert am:	24.01.2019
Promotionsantrag am:	19.06.2018
Datum der Promotion:	22.01.2019