Dokument: The role of BAFFR and Qa-1b during viral infection

Titel:	The role of BAFFR and Qa-1b during viral infection
Weiterer Titel:	Die Rolle des BAFF Rezeptors und Qa-1b während einer viralen Infektion
URL für Lesezeichen:	https://docserv.uni-duesseldorf.de/servlets/DocumentServlet?id=48354
URN (NBN):	urn:nbn:de:hbz:061-20190220-091357-4
Kollektion:	Dissertationen
Sprache:	Englisch
Dokumententyp:	Wissenschaftliche Abschlussarbeiten » Dissertation
Medientyp:	Text
Autor:	Huang, Jun [Autor]
Dateien:	[Dateien anzeigen] Adobe PDF [Details] 9,89 MB in einer Datei [ZIP-Datei erzeugen] Dateien vom 23.01.2019 / geändert 23.01.2019
Beitragende:	Prof. Dr. med. Lang, Philipp [Gutachter] Prof. Dr. Ernst, Joachim F. [Gutachter]
Dewey Dezimal-Klassifikation:	500 Naturwissenschaften und Mathematik » 570 Biowissenschaften; Biologie
Beschreibungen:	Im ersten Teil der Arbeit konnte gezeigt werden, dass der Rezeptor des B-Zellaktivierungsfaktors (BAFFR), ein Typ-III Transmembranprotein welches der gro-ßen Familie der TNF-Rezeptoren angehört, maßgeblich zur B-Zellentwicklung beiträgt. Die Signaltransduktion über die Bindung von BAFF an seinen Rezeptor spielt eine wichtige Rolle bei der Entwicklung, Reifung und dem Überleben von B-Zellen. Dar-über hinaus reguliert er die Antikörperproduktion zum Schutz vor Pathogenen und ist damit an dem Erhalte der Homöostase beteiligt. Patienten mit einer genetischen Defizienz des BAFF-Rezeptors leiden häufig an dem Krankheitsbild des variablen Immundefektsyndroms (CVID), dessen charakteristisches Merkmal ein Mangel an Immunglobulinen und B-Zellen sind. Ähnlich dem humanen System zeigen auch BAFFR-defiziente Mäuse eine deutliche B-Zell-Lymphopenie. In wie weit der BAFF/BAFFR- vermittelte Signalweg möglicherweise die Immunreaktion während einer viralen Infektion beeinflussen könnte ist jedoch bisher noch nicht unter-sucht worden. Normalerweise erfolgt die Abwehr von viralen Infektionen über eine effiziente Aktivie-rung des Immunsystems. Im murinen Organismus können CD169+ Makophagen in der Marginalzone der Milz und in dem subkapsulären Sinus von Lymphknoten identifiziert werden. Funktionell sind sie sowohl an der Produktion von Zytokinen als auch der Präsentation viraler Antigene gegenüber B-Zellen beteiligt und tragen damit bedeutend zur Interaktion zwischen dem angeborenen und adaptiven Immunsystem bei. In der vorliegenden Arbeit wurden Baffr-/--Mäuse im Vergleich zu C57BL/6-Mäusen zur Analyse der BAFFR-vermittelten Signaltransduktion während der VSV und LCMV Infektion verwendet. Dabei konnte neben einer verminderten Lymphotoxin-Expression und reduziertem Vorkommen von CD169+ Makrophagen ferner eine verzö-gerte und beeinträchtigte Reaktion des angeborenen und adaptiven Immunsystems de-tektiert werden. Des Weiteren wurde in BAFFR-defizienten Tieren in Folge der VSV-Infektion mit 105 PFE ein massiver Infektionsverlauf im Vergleich zu WT Tieren indu-ziert werden. Der zweite Teil der vorliegenden Arbeit zeigt, dass eine starke Virusinfektion NK-Zellen inhibieren kann, welches mit einer verstärkten Expression von Qa-1b assoziiert ist. Qa-1b kann als MHC-Ib-Molekül ferner als Ligand für inhibitorische Rezeptoren auf NK-Zellen dienen. Während einer Infektion mit LCMV steigt das Expressionsni-veau von Qa-1b abhängig von Typ-I Interferon signifikant an. NK-Zellen exprimieren als ILC-Typ I Eomasodermin und T-bet und können die Sekre-tion von Perforin, Granzym und IFN-γ induzieren. Des Weiteren konnten diverse Stu-dien zeigen, dass NK-Zellen Infektionen des Herpes-Simplex-Virus-1, Influenzavirus und Ectromelia-Virus sowie des Maus-Cytomegalievirus über die Produktion von IFN-γ oder Zytotoxizität kontrollieren können. Dennoch besitzen NK-Zellen während einer Virusinfektion eine duale Funktion. Auf der einen Seite sind sie Bestandteil der anti-viralen Immunantwort auf der anderen Seite können sie jedoch über die Interaktion mit Virus-spezifischen T-Zellen die Induktion einer chronischen Virusinfektion begünsti-gen. Zusätzlich können das murine Qa-1b-Molekül und sein humanes homolog HLA-E mit Mitgliedern der NKG2-Familie interagieren. Die Affinität zwischen HLA-E und dem inhibitorischen Rezeptor CD94/NKG2A sind dabei höher als zu dem aktivierenden Re-zeptor CD94/NKG2C, welches darauf hindeutet, dass die inhibitorischen Signale domi-nieren. Unterstützt wird diese Hypothese über die Expression von NKG2A auf naiven NK- und aktivierten T-Zellen, im Gegensatz zu den anderen NKG2-Familienmitgliedern. Darüber hinaus resultiert die Deletion von NKG2A in hyperreaktiven T-Zellen. Zusammenfassend zeigen die Ergebnisse der vorliegenden Arbeit, dass eine große Vi-ruslast eine verstärkte Expression von Qa-1b auf B-Zellen induziert. So entwickeln Qa-1b defiziente Mäuse eine reduzierte T-Zell vermittelte Immunantwort und weisen eine signifikant reduzierte Kontrolle über den Virus auf. Ferner induzierte die Depletion von NK-Zellen eine verbesserte antivirale T-Zellantwort und reduzierte Pathologie in Qa-1b defizienten Tieren. The first part of the thesis demonstrates that the B cell-activating factor receptor (BAFFR), as a type III transmembrane protein in the TNF receptor family, is essential for B cell development and furthermore for the generation of antibodies for the protection against infections and maintain homeostasis. Patients who have BAFFR deficiency have been identified within cohorts with common variable immunodeficiency, the most prevalent symptomatic primary immunodeficiency in adult patients. Usually, these patients display impaired immunoglobulin production and severe B cell lymphopenia. Furthermore, the lack of BAFF signaling in BAFFR deficient animals is also related to severe B cell lymphopenia. However, whether the lack of BAFF/BAFFR signaling may impact the immune responses following viral infection has not yet been studied. Normally, effective immune activation can help body defense against viral infection successfully. In mice, CD169+ macrophages in the marginal sinus of the spleen and in the subcapsular space of the lymph node filter pathogens from the blood and the lymph respectively. These CD169+ macrophages also play a critical role in the production of innate cytokines and the presentation of viral antigens to B cells and represent an important link to bridge innate and adaptive immunity. In our study, we use C57BL/6 and Baffr-/- mice to investigate the role of BAFFR in the immune system after VSV and LCMV infection. And we found that the absence of BAFFR caused reduced lymphotoxin expression, decreased number of CD169+ cells, delayed and impaired innate and adaptive immune responses. Moreover, after 105pfu VSV infection, BAFFR deficient mice also develop fatal disease. The secondary part of this thesis shows that a high dose of virus infection can result in inhibition of NK cell activation, which is associated with enhanced expression of Qa-1b. Qa-1b, as an MHC Ib molecule, can be served as the ligand for the inhibitory receptor on NK cells. And the expression level of Qa-1b on B cells is significantly upregulated after LCMV infection, plus this upregulation is dependent on type I interferons. NK cells, as the member of type I ILCs, express Eomesodermin and T-bet and can induce perforin, granzyme, and IFN-γ. And NK cells can control infection induced by herpes simplex virus-1, influenza virus, and ectromelia virus and murine cytomegalovirus via the production of IFN-γ or cytotoxicity. Nevertheless, NK cells play a dual role following viral infection. On the one hand, they display anti-viral functions; on the other hand, they can also target virus-specific T cells after viral infection and contribute to the establishment of chronic viral infection. In addition, the murine Qa-1b molecule and its human homolog HLA-E can interact with NKG2 family members. However, the affinity of HLA-E to the inhibitory receptor CD94/NKG2A is higher than to the activating receptor CD94/NKG2C, indicating that the inhibitory signals might be dominating. But NKG2A can be detected on naïve NK cells and activated T cells in contrast to NKG2C or NKG2E with an anti-NKG2A/C/E antibody. Moreover, deletion of NKG2A leads to over-activation of T cells. Despite these findings demonstrate the important interaction between Qa-1b and the receptors of NK cell, the role of Qa-1b in viral infection still needs to be explored. Taken together, large virus load causes enhanced expression of Qa-1b on B cells. Lack of Qa-1b leads to increased NK-mediated regulation toward T cells in LCMV infection. Therefore, Qa-1b and NKG2A deficient mice show decreased T cell response and defective viral control. Additionally, NK cell depletion could partially restore anti-viral T cell immunity and alleviate pathology in the absence of Qa-1b.
Lizenz:	Urheberrechtsschutz
Fachbereich / Einrichtung:	Mathematisch- Naturwissenschaftliche Fakultät
Dokument erstellt am:	20.02.2019
Dateien geändert am:	20.02.2019
Promotionsantrag am:	21.08.2018
Datum der Promotion:	16.01.2019