Dokument: On the Role of Red Blood Cells in Regulation of Vascular Tone

Titel:	On the Role of Red Blood Cells in Regulation of Vascular Tone
URL für Lesezeichen:	https://docserv.uni-duesseldorf.de/servlets/DocumentServlet?id=48264
URN (NBN):	urn:nbn:de:hbz:061-20190117-112957-8
Kollektion:	Dissertationen
Sprache:	Englisch
Dokumententyp:	Wissenschaftliche Abschlussarbeiten » Dissertation
Medientyp:	Text
Autor:	Vornholz, Lukas [Autor]
Dateien:	[Dateien anzeigen] Adobe PDF [Details] 4,45 MB in einer Datei [ZIP-Datei erzeugen] Dateien vom 14.01.2019 / geändert 14.01.2019
Beitragende:	Prof. Dr. Dr. rer. nat. Cortese-Krott, Miriam [Gutachter] Prof. Dr. Gohlke, Holger [Gutachter]
Dewey Dezimal-Klassifikation:	500 Naturwissenschaften und Mathematik » 570 Biowissenschaften; Biologie
Beschreibungen:	Die mit Abstand zahlenmäßig am häufigsten vorkommenden Zellen im Vollblut sind rote Blutkörperchen (RBCs), die die Aufgabe haben Gase, Nährstoffe und Stoffwechselprodukte zu transportieren. Eine lange Zeit wurden RBCs als kernlose, tote Zellen angesehen, die keinen weiteren physiologischen Zweck erfüllen. Basierend auf wissenschaftliche Untersuchungen konnte gezeigt werden, dass RBCs auf die Regulation des vaskulären Tonus Einfluss nehmen. Die Mechanismen dieser Regulation jedoch bleiben kontrovers diskutierst, oder sind bis heute unklar. Insbesondere war die Entdeckung der Expression einer endothelialen Stickstoffmonoxidsynthase (eNOS) und löslichen Guanylatcyclase (sGC) in RBCs interessant. Übereinstimmend mit Ergebnissen in Endothelzellen, sind auch RBCs in der Lage Stickstoffmonoxid (NO) zu synthetisieren und den sGC Signalweg zu aktivieren. Die Aufgabe des eNOS–sGC - Signalwegs in der Regulation intrinsischer RBC-Eigenschaften und der Regulation des vaskulären Tonus bleibt jedoch weiterhin ungeklärt. Basierend auf den bisherigen Ergebnissen wurde die dieser Arbeit zu Grunde liegende Hypothese aufgestellt, dass von RBCs stammendes NO und dessen Metabolite an der Regulation intrinsischer RBC-Eigenschaften und des vaskulären Tonus beteiligt sind. Das Ziel der Studie war also die Analyse der Rolle von NO in RBCs. Die drei untersuchten Aspekte sind: 1) die Regulation der Verformbarkeit von RBCs durch NO, 2) die Regulation der Adenosintriphosphat (ATP) – Freisetzung durch RBCs und 3) die möglichen Effekte eines eNOS-Mangels auf die vaskuläre endotheliale Funktion und Hämodynamik. Zu den wichtigsten Ergebnissen zählen: 1) NO hat keinen Einfluss auf die Verformbarkeit von RBCs, ist jedoch in der Lage durch Oxidantien induzierte Reduktion der Verformbarkeit von RBCs zu vermindern. 2) es konnte gezeigt werden, dass NO in RBCs den sGC-Signalweg aktiviert, jedoch keine kontrollierte Freisetzung von ATP induziert. Darüber hinaus verursachten intrazellulär erhöhte Konzentrationen von cyclischem Adenosinmonophosphat keine Freisetzung von ATP. 3) in genetisch veränderten Mäusen ohne eNOS in RBCs konnte ein erhöhter Blutdruck mit intakter vaskulärer endothelialer Funktion festgestellt werden. Zusammengefasst spielt NO eine wichtige Rolle in der Regulation der mechanischen Eigenschaften von RBCs, wobei Aktivierung des intrazellulären sGC–eNOS Signalwegs nicht zur kontrollierten Freisetzung von ATP führte. Schlussendlich konnte gezeigt werden, dass eNOS in RBCs eine hohe Relevanz für die Regulation der systemischen Hämodynamik hat, die Mechanismen hierfür jedoch weiter untersucht werden müssen. Red blood cells (RBCs) are the main cell type of whole blood and have the task to transport gases, nutrients and metabolites. For a long period of time, RBCs were seen as enucleated, dead cells without any further physiological function. In contrast, multiple studies pointed to a role of RBCs for the regulation of vascular tone via release of vasoactive molecules – including adenosine triphosphate (ATP) and nitric oxide (NO) and that their function may be controlled by intracellular signals, but the mechanisms behind these findings are controversially discussed. In particular it was found that RBCs carry a functional endothelial nitric oxide synthase (eNOS) and soluble guanylate cyclase (sGC) pathway. Similar to endothelial cells, RBCs were found to be able to synthesize NO and stimulate the downstream sGC pathway. The physiological function of the discovered eNOS-sGC pathway is not completely understood yet. The hypothesis of this work was that RBC derived NO and its metabolites may contribute to the regulation of intrinsic properties and vascular tone. The aim of the study was to analyze the unknown role of NO derived from RBCs in modulation of intrinsic properties and vascular tone. Three aspects were investigated: 1) how NO modulates RBC deformability, 2) how NO dependent signaling regulates ATP release from RBCs and 3) the effects of lack of eNOS in RBCs on vascular endothelial function and hemodynamics. The main findings were: 1) NO per-se did not affect RBC deformability, but protected from oxidative stress induced reduction of RBC deformability. 2) NO in RBCs activated the sGC pathway, however this did not lead to controlled release of ATP. Moreover, intracellular increase of cyclic adenosine monophosphate (cAMP) did not lead to controlled release of ATP. 3) Transgenic RBC eNOS knockout (KO) mice exhibit increased blood pressure and preserved vascular endothelial function ex-vivo. Therefore, it can be concluded that NO plays a major role for the regulation of RBC mechanoproperties. Moreover, activation of the intracellular eNOS–sGC pathway does not mediate controlled release of ATP by RBCs. Finally, eNOS in RBCs plays a role in the regulation of systemic hemodynamics; however, the underlying molecular mechanisms need to be further investigated.
Lizenz:	Urheberrechtsschutz
Fachbereich / Einrichtung:	Mathematisch- Naturwissenschaftliche Fakultät » WE Pharmazie
Dokument erstellt am:	17.01.2019
Dateien geändert am:	17.01.2019
Promotionsantrag am:	19.11.2018
Datum der Promotion:	10.12.2018