Dokument: Germline Mutations in children with malignancies

Titel:	Germline Mutations in children with malignancies
Weiterer Titel:	Keimbahnmutationen bei Kindern mit Krebserkrankungen
URL für Lesezeichen:	https://docserv.uni-duesseldorf.de/servlets/DocumentServlet?id=48244
URN (NBN):	urn:nbn:de:hbz:061-20190114-131658-3
Kollektion:	Dissertationen
Sprache:	Englisch
Dokumententyp:	Wissenschaftliche Abschlussarbeiten » Dissertation
Medientyp:	Text
Autor:	Brozou, Triantafyllia [Autor]
Dateien:	[Dateien anzeigen] Adobe PDF [Details] 5,47 MB in einer Datei [ZIP-Datei erzeugen] Dateien vom 09.01.2019 / geändert 09.01.2019
Beitragende:	Prof. Dr. Borkhardt, Arndt [Gutachter] PD Dr. Kobbe, Guido [Gutachter]
Stichwörter:	Germline Mutations
Dewey Dezimal-Klassifikation:	600 Technik, Medizin, angewandte Wissenschaften » 610 Medizin und Gesundheit
Beschreibungen:	Bis Ende des 20. Jahrhunderts galten Krebserkrankungen des Kindesalters als ein isoliertes Ereignis unklarer Genese. Die Urfrage nach dem Warum konnte ebenso wenig wie das Wiederholungsrisiko für ein Geschwisterkind beantwortet werden. In den letzten Dekaden wurde es jedoch aufgrund von Entwicklungen neuer molekulargenetischer Methoden und deren breitere Verfügbar- und Bezahlbarkeit zunehmend möglich, diese Fragen systematisch zu untersuchen. Dabei spielen das fortschreitende Verständnis des menschlichen Genoms sowie Ganzgenomuntersuchungen wie das „whole-genome sequencing“ (WGS) eine essentielle Rolle. Die logischste Hypothese für die Genese von Krebserkrankungen des Kindesalters ist ein präexistenter genetischer Schaden – quasi eine angeborene Prädisposition. Solche Konstellationen sind bereits für einzelne Tumoridentitäten beschrieben (beispielsweise das Li-Fraumeni Syndrom) und werden daher zusammengefasst als Tumorprädispositionssyndrome (CPS; cancer predisposition syndrome). Dabei ist der genaue Anteil von CPSs unter den kindlichen Krebserkrankungen noch nicht hinreichend untersucht. Zudem muss selbst bei Entdeckung eines CPS geklärt werden, ob es sich wirklich um einen angeborenen genetischen Defekt handelt oder um eine im Kind entstandene de novo Mutation. Nur mit dieser Charakterisierung lässt sich neben dem Warum auch die Frage des Wiederholungsrisikos beantworten. In der vorliegenden Arbeit wurde im Rahmen einer prospektiven Studie an der Klinik für Kinder-Onkologie und Hämatologie wurden an krebskranke Kinder und deren Eltern mittels Ganzexomsequenzierung (WES; whole-exome sequencing) untersucht. Zusätzlich erfolgte eine umfangreiche klinische Charakterisierung der Patienten und Familien, bestehend aus einem 3-Generationenstammbaum und einer ausführlichen Familien- und Patientenanamnese. Die erste Frage der Studie war, neben der Quantifizierung von CPSs unter den Krebserkrankungen im Kindersalter, die Akzeptanz dieses Studienansatzes und damit von genetischen Untersuchung in Hinblick auf das Vorliegen einer genetischen Prädisposition bei den Familien zu untersuchen. Until recently, the presence of childhood cancer was thought to be an isolated event, of unknown origin associated more with fortune than with an underlying disorder. The idea that a hereditary pattern could be involved in the initiation of malignant diseases arose for the first time through the close clinical observation of two doctors, Li and Fraumeni, in 1969. The genetic proof of this theory came years later through the discovery of the responsible gene, the nowadays well-known TP53. In the last decades, the extended use of whole-genome sequencing techniques and the progress in understanding of the human genome led to a change of our belief about the genesis of malignancies. The recent theory is that cancer and most of all cancer at the age of childhood could be a result of an existing genetic condition, or better predisposition. It is thought that a considerable percentage of childhood malignancies are due to cancer predisposition syndromes (CPS), though not adequately investigated until now. The ratio of CPSs caused by inherited versus de novo germline mutations is also unknown and, thus, the recurrence risk in siblings. Moreover, it is presumed that the probability of a positive family history or a remarkable personal history can be higher at patients with inherited pre-existing germline mutations. Through an ongoing prospective study performing a three-generation pedigree, a detailed family and personal history of the patients and whole-exome sequencing (WES) of parent-child trios we tried to identify CPSs and inheritance patterns in newly diagnosed patients in our Duesseldorf Pediatric Oncology Centre. The key question of the presented study was – alongside with testing of an underlying CPS - to investigate the acceptance of a genetic testing regarding cancer predisposition among affected families.
Lizenz:	Urheberrechtsschutz
Fachbereich / Einrichtung:	Medizinische Fakultät
Dokument erstellt am:	14.01.2019
Dateien geändert am:	14.01.2019
Promotionsantrag am:	08.05.2018
Datum der Promotion:	13.12.2018