Dokument: Der Arylhydrocarbonrezeptor ist in T-Zellen notwendig für die Aufrechterhaltung der oralen Toleranz

Titel:	Der Arylhydrocarbonrezeptor ist in T-Zellen notwendig für die Aufrechterhaltung der oralen Toleranz
Weiterer Titel:	The arylhydrocarbon receptor is necessary in T-cells for maintaining oral tolerance
URL für Lesezeichen:	https://docserv.uni-duesseldorf.de/servlets/DocumentServlet?id=48145
URN (NBN):	urn:nbn:de:hbz:061-20190103-134438-7
Kollektion:	Dissertationen
Sprache:	Deutsch
Dokumententyp:	Wissenschaftliche Abschlussarbeiten » Dissertation
Medientyp:	Text
Autor:	Biljes, Daniel [Autor]
Dateien:	[Dateien anzeigen] Adobe PDF [Details] 10,25 MB in einer Datei [ZIP-Datei erzeugen] Dateien vom 29.12.2018 / geändert 29.12.2018
Beitragende:	Prof. Dr. Esser, Charlotte [Betreuer/Doktorvater] Prof. Dr. Proksch, Peter [Gutachter]
Stichwörter:	AhR, Orale Toleranz
Dewey Dezimal-Klassifikation:	500 Naturwissenschaften und Mathematik » 570 Biowissenschaften; Biologie
Beschreibungen:	Orale Toleranz (OT) bezeichnet das Ausbleiben einer systemischen Immunreaktion auf ein Antigen. Für die Induktion der OT muss der Erstkontakt mit dem Antigen über die Nahrung erfolgen, also über den Gastrointestinaltrakt. Die Immunzellen des gut associated lymphoid tissue (GALT) induzieren und erhalten die OT einerseits gegenüber den Antigenen aus der Nahrung, aber können andererseits mit einer Immunantwort auf infektiöse Organismen und Toxine reagieren. Der Arylhydrocarbonrezeptor (AhR) wird in Darmepitehlzellen und ebenfalls in vielen Darmimmunzellen, die an der Induktion der OT beteiligt sind, exprimiert. Als Sensor für niedermolekulare Substanzen beeinflusst der AhR die Zellproliferation, Zell- differenzierung und die Funktion von Immunzellen. Ein Zusammenhang zwischen AhR und OT wurde im Mausmodell gezeigt, denn die Aktivierung des AhR durch das Dioxin 2,3,7,8- Tetrachlordibenzodioxin (TCDD) durchbricht eine induzierte OT. Die Hauptfragestellung dieser Dissertation war, wie sich eine AhR-Deletion auf die Induktion bzw. Aufrechterhaltung der OT auswirkt und welche Zellpopulation dafür verantwortlich ist. In Mäusen mit systemischer ahr-Deletion (AhR-Ko) wurde eine experimentelle OT ausgelöst und diese auf Induktion und Stabilität getestet. Dadurch konnte gezeigt werden, dass bei AhR-Ko Mäusen eine OT induziert werden kann, diese aber im Vergleich zur Kontrolle durch Immunisierungen destabilisiert wird. Um bestimmen zu können, in welcher Zellpopulation der AhR für eine stabile OT notwendig ist, wurden Mäuse mit zellspezifischer ahr-Deletion verwendet. Die untersuchten Zellpopulationen wurden aufgrund ihrer Beteiligung an der OT und weil sie den AhR exprimieren ausgewählt. Deswegen wurden Mäuse mit einer ahr-Deletion in den intestinalen Epithelzellen (AhRΔVillin), den dendritischen Zellen (AhRΔCD11c) oder den T-Zellen (AhRΔLck) untersucht. Es konnte gezeigt werden, dass für die Aufrechterhaltung der OT der AhR in T-Zellen notwendig ist. Bei dem verwendeten Protokoll für die experimentelle OT zeigte die ahr-Deletion in den intestinalen Epithelzellen oder den dendritischen Zellen keine Auswirkung auf die OT. Weiterhin wurde geklärt, ob AhR-Liganden aus der Nahrung einen Einfluss auf die OT haben. Durch die Gabe einer AhR-ligandenfreien Diät wurde aber keine destabilisierte oder schlechter induzierte OT nachgewiesen. Durch die gewonnenen Erkenntnisse dieser Arbeit wurde das Phänomen der OT in einem Teilbereich besser verstanden.Die OT ist ein vielversprechender Mechanismus, um Immunerkrankungen zu behandeln, wie z.B. die orale Immuntherapie bei Allergien verdeutlicht. Denn eine ungewollte systemische Immunantwort gegen Allergene oder Autoantigene kann mit Hilfe der Toleranzinduktion durch die Nahrung gemindert oder unterdrückt werden. Oral tolerance (OT) is the absence of a systemic immune response to an antigen. For induction of OT, the first contact with the antigen must take place via food, means through the gastrointestinal tract. The immune cells of the gut associated lymphoid tissue (GALT) induce and maintain the OT against the antigens from the food, but can react with an immune response to infectious organisms and toxins. The arylhydrocarbon receptor (AhR) is expressed in epithelial cells of the intestine and also in many intestinal immune cells, which are involved in the induction of OT. As a sensor for low molecular mass chemicals, the AhR influences cell proliferation, cell differentiation and the function of immune cells. A relationship between AhR and OT was shown in a mouse model. The activation of the AhR by the dioxin 2,3,7,8-tetrachlorodibenzo-p- dioxin (TCDD) destabilized an induced OT. The question of this dissertation was how an AhR-deletion affects the induction or maintenance of OT. Also, the responsible cell population for the observed effects was analysed. In mice with systemic ahr deletion (AhR-Ko), an experimental OT was induced and tested for induction and maintenance. It was shown that, OT can be induced in AhR-Ko mice, but is destabilized after immunization in comparison to control mice. To determine the responsible cell population, mice with cell specific ahr deletion were used. Cell populations, which are involved in OT and expressing AhR, were chosen. For this purpose, mice with an ahr deletion in the intestinal epithelial cells (AhRΔVillin), the dendritic cells (AhRΔCD11c) or the T-cells (AhRΔLck) were examined. The new findings are, that AhR in T-cells is necessary for maintaining the OT. The ahr deletion in intestinal epithelial cells or dendritic cells did not affect OT with the used protocol for experimental OT. Furthermore, the influence of AhR ligands in the diet to OT was studied. However, by feeding an AhR-ligand-free diet, no destabilized or poorly induced OT was detected. The findings of this study can help to better understand the phenomenon of OT and to improve therapies for immune diseases. The systemic immune response against both, allergens and autoantigens, can be prevented or reduced by the tolerance induction via the gastrointestinal tract. OT is a promising mechanism for treating diseases like allergies by oral immunotherapy.
Lizenz:	Urheberrechtsschutz
Fachbereich / Einrichtung:	Mathematisch- Naturwissenschaftliche Fakultät » WE Biologie
Dokument erstellt am:	03.01.2019
Dateien geändert am:	03.01.2019
Promotionsantrag am:	28.07.2017
Datum der Promotion:	29.01.2018