Dokument: Cellular mechanisms of insulin resistance in skeletal muscle and the liver: the role of mitochondrial function and ectopic lipid deposition

Titel:	Cellular mechanisms of insulin resistance in skeletal muscle and the liver: the role of mitochondrial function and ectopic lipid deposition
Weiterer Titel:	Zelluläre Mechanismen der Insulinresistenz in Skelettmuskel und Leber: die Rolle der Mitochondrienfunktion und der ektopen Lipidspeicherung
URL für Lesezeichen:	https://docserv.uni-duesseldorf.de/servlets/DocumentServlet?id=48088
URN (NBN):	urn:nbn:de:hbz:061-20210210-090251-8
Kollektion:	Publikationen
Sprache:	Englisch
Dokumententyp:	Wissenschaftliche Abschlussarbeiten » Habilitation
Medientyp:	Text
Autor:	PD. Dr. PhD Szendrödi, Julia [Autor]
Dateien:	[Dateien anzeigen] Adobe PDF [Details] 4,81 MB in einer Datei [ZIP-Datei erzeugen] Dateien vom 18.12.2018 / geändert 18.12.2018
Stichwörter:	mitochondrial function, diabetes mellitus, insulin resistance, non-alcoholic fatty liver, inflammation
Dewey Dezimal-Klassifikation:	600 Technik, Medizin, angewandte Wissenschaften » 610 Medizin und Gesundheit
Beschreibungen:	Hintergrund: Muskuläre Insulinresistenz und Fettleber gehen der Manifestation des Typ 2 Diabetes (T2DM) um viele Jahre voraus und sind wichtige Risikofaktoren für Herzinfarkt und kardiovaskuläre Mortalität. Erhöhte Lipidverfügbarkeit könnte durch Anhäufung von Triglyzeriden (IMCL) oder Lipidmetaboliten wie Diazylglyzerolen (DAG) oder Ceramiden oder durch Abnahme der lokalen Durchblutung muskuläre Insulinresistenz auslösen. Andererseits wird auch die Störung der mitochondrialen Aktivität als Auslöser diskutiert. Funktionsstörungen der Mitochondrien könnten an der Entstehung der hepatischen Insulinresistenz und der Fettleber beteiligt sein. Folgende Hypothesen wurden daher geprüft: (i) Die Erhöhung zirkulierender Lipide hemmt über DAG die Insulinsignalübertragung und so die muskuläre Glukoseaufnahme, während Effekte auf andere Lipidmetaboliten oder auf die regionale Durchblutung keine Rolle spielen. (ii) Die Reduktion der muskulären mitochondrialen Aktivität ist eine Folge der Insulinresistenz, kann diese aber verstärken. (iii) Die Reduktion der mitochondrialen Aktivität in der Leber ist mit dem Leberfettgehalt und mit hepatischer Insulinresistenz assoziiert. Methoden: In klinisch-experimentellen Studien wurden mittels hyperinsulinämisch- euglykämischen Clamps und stabil-markierter Glukose die Insulinsensitivität von Muskel und Leber, mittels Mikrodialyse und Muskelbiopsien Substratkonzentrationen, myozelluläre Lipide und Insulinsignalübertragung, und mittels Magnetresonanzbildgebung und -spektroskopie die Körperfettverteilung sowie die Aktivität der Mitochondrien in Muskel und Leber bestimmt. Dazu wurden neue Methoden zur nicht-invasiven Messung der Konzentrationen von ATP und der ATP- Synthese in der Leber entwickelt. Resultate: Bei Menschen sind myozelluläre DAG, welche die Fettsäurereste C18:0, C18:1, C:18:2 und C20:4 enthalten, für die durch Erhöhung von freien Fettsäuren induzierte Insulinresistenz verantwortlich. Die DAG-vermittelte Aktivierung der Proteinkinase C θ hemmt in der Folge durch Serinphosphorylierung des Insulinrezeptor-Substrates 1 die Glukoseaufnahme. Diese Veränderungen finden sich auch in der Skelettmuskulatur von Patienten mit Adipositas oder manifestem T2DM. Lipid-vermittelte Effekte auf die regionale Durchblutung, interstitielle Konzentrationen von Glukose, Lipiden und Insulin und myozelluläre Ceramide spielen dabei keine Rolle. Interessanterweise korrelieren die Serumkonzentrationen freier Fettsäuren aber negativ mit der mitochondrialen Aktivität im Skelettmuskel, diese korrelieren wiederum negativ mit Insulinsensitivität, Markern muskulärer Membranschäden und dem Leberfettgehalt. Die verminderte muskuläre mitochondriale Aktivität könnte demnach eine Folge von lipotoxischer Schädigung der Mitochondrien sein. Dies begünstigt die Akkumulation von Lipidmetaboliten und Insulinresistenz, fördert letztlich den Substratfluß zur Leber und leitet so die Entwicklung einer Fettleber ein. Eine Reduktion der basalen mitochondrialen Aktivität kann bei Insulinresistenz unterschiedlicher Ursachen beobachtet werden. Für Patienten mit manifestem T2DM ist die Reduktion der Stimulierbarkeit der muskulären Mitochondrienaktivität durch Insulin (Plastizität) typisch und tritt unabhängig von der Glukoseaufnahme auf. Patienten mit T2DM weisen aber auch eine verminderte mitochondriale Aktivität der Leber auf, die mit hepatischer Insulinresistenz und dem Leberfettgehalt korreliert. Zusammenfassung: Die DAG-assoziierte Aktivierung der Proteinkinase C θ und die Störung der mitochondrialen Plastizität sind charakteristische Merkmale der Insulinresistenz und stellen einen neuen Ansatz nicht nur zur Therapie der Insulinresistenz, sondern auch von nicht-alkoholischen Fettleberkrankheiten dar. The main results of our studies are: 1. Increased availability of circulating lipids inhibit insulin signaling via diacylglycerols while effects on other lipid metabolites and local perfusion do not play a prominent role. 2. The reduction of myocellular mitochondrial activity results from but may also promote the development of skeletal muscle insulin resistance. 3. The reduction of mitochondrial activity in the liver positively correlates with liver fat content and hepatic insulin resistance.
Lizenz:	Urheberrechtsschutz
Fachbereich / Einrichtung:	Medizinische Fakultät
Dokument erstellt am:	10.02.2021
Dateien geändert am:	10.02.2021