Dokument: Myokardiales Remodeling bei der Entwicklung pathologischer Hypertrophie: Die Rolle der Hyaluronsäure

Titel:	Myokardiales Remodeling bei der Entwicklung pathologischer Hypertrophie: Die Rolle der Hyaluronsäure
Weiterer Titel:	Myocardial remodeling in the development of pathological hypertrophy: the role of hyaluronic acid
URL für Lesezeichen:	https://docserv.uni-duesseldorf.de/servlets/DocumentServlet?id=48055
URN (NBN):	urn:nbn:de:hbz:061-20181213-143133-6
Kollektion:	Dissertationen
Sprache:	Deutsch
Dokumententyp:	Wissenschaftliche Abschlussarbeiten » Dissertation
Medientyp:	Text
Autor:	Dr. Hackert, Katarzyna [Autor]
Dateien:	[Dateien anzeigen] Adobe PDF [Details] 5,14 MB in einer Datei [ZIP-Datei erzeugen] Dateien vom 13.12.2018 / geändert 13.12.2018
Beitragende:	Univ.-Prof.Dr. Schmitt, Joachim [Gutachter] Prof. Dr. Stark, Holger [Gutachter]
Dewey Dezimal-Klassifikation:	600 Technik, Medizin, angewandte Wissenschaften » 610 Medizin und Gesundheit
Beschreibungen:	Pathologische Hypertrophie beschreibt die krankhafte Vergrößerung des Herzens. Sie ist mit Umbauprozessen (Remodeling) - insbesondere der Entwicklung einer interstitiellen Fibrose des Myokards - assoziiert und führt häufig zu Einschränkungen der kardialen Pumpfunktion und Herzinsuffizienz. In einem genetischen Mausmodell für hypertrophische Kardiomyopathie wurden in der vorliegenden Arbeit mittels Transkriptom- und Proteom-Analysen deutliche Veränderungen in der Expression kardialer Gene bzw. der Abundanz kardialer Proteine festgestellt, die für Bestandteile der Extrazellulärmatrix (EZM) relevant sind. Da diese Befunde noch vor Einsetzen des pathologischen Remodeling erhoben wurden, war davon auszugehen, dass sie eher eine Ursache als eine Folge der Hypertrophie darstellten. Basierend auf dieser Vorstudie sowie Daten aus der Literatur wurde die Hypothese untersucht, dass die Hyaluronsäure (HA), ein Struktur- und Signalmolekül der EZM, eine wichtige Rolle für die Entstehung pathologischer Hypertrophie spielt. Einen ersten Hinweis zur Bestätigung dieser Hypothese erbrachten zellkulturelle Untersuchungen einer Myoblasten-Zelllinie. Es stellte sich nämlich heraus, dass der HA-Synthese-Inhibitor 4-Methylumbelliferon (4-MU) das durch Isoprenalin induzierte Zellwachstum hemmt. In vivo wurde eine kardiale Hypertrophie in Mäusen durch Druckbelastung des linken Ventrikels infolge operativer Aortenstenosierung (TAC) induziert. Bereits drei Tage nach TAC war die Expression der Hyaluronsäure-Synthase 2 (Has2) im Herzgewebe > 6-fach angestiegen. Die langfristige Hemmung der HA-Synthese mittels 4-MU, das der Nahrung der Tiere beigemischt wurde, führte zu einer Reduktion der Hypertrophie-Antwort nach TAC. Histologische Untersuchungen zeigten außerdem geringere Kollagenablagerungen im Herzen 4-MU-behandelter Tiere. Interessanterweise war sowohl die interstitielle als auch die perivaskuläre Fibrose reduziert. Als mögliche Ursache für das mildere Remodeling konnten Veränderungen in der Entzündungsreaktion des Herzens identifiziert werden, insbesondere war die Infiltration mit Makrophagen aus dem Knochenmark während der ersten Tage nach TAC verringert. Ferner ergaben echokardio-grafische Messungen, dass 4-MU auch die kardiale Auswurfleistung erhöht. Innerhalb des Beobachtungszeitraums von sieben Wochen fielen außer einer initialen Gewichtsreduktion keine schwerwiegenden Nebenwirkungen der 4-MU-Behandlung auf. Die Überlebensrate der Tiere nach TAC war mit 4-MU sogar höher als in der unbehandelten Kontrollgruppe. Die Ergebnisse zeigen zum ersten Mal, dass die EZM - und speziell HA – von großer Bedeutung für das myokardiale Remodeling nach Hypertrophie-Stimulation durch chronische Druckbelastung ist. Analoge kardiale Umbauprozesse treten bei Menschen mit arterieller Hypertonie auf. Die hier erhobenen Befunde könnten eine Grundlage für klinische Studien sein mit dem Ziel die pathologische Hypertrophie-Entwicklung des Herzens einzudämmen. Pathological hypertrophy describes the abnormal enlargement of the heart. It is associated with remodeling processes - especially the development of interstitial fibrosis of the myocardium - and frequently leads to impaired cardiac function and heart failure. The presented work identified significant changes in the expression of cardiac genes and the abundance of cardiac proteins of the extracellular matrix (ECM) in a genetic mouse model of hypertrophic cardiomyopathy using transcriptome and proteome analyzes. Since these findings were obtained before the onset of pathological remodeling, they were considered a cause rather than a consequence of cardiac hypertrophy. Based on this preliminary study and data from literature, we proposed that hyaluronic acid (HA), a structural and signaling molecule of the ECM, plays an important role in the development of pathological hypertrophy. As a first step, this hypothesis was supported by cell culture experiments using a myoblast cell line. In fact, the inhibitor of HA synthesis, 4-methylumbelliferone (4-MU), turned out to inhibit isoprenaline-induced cell growth. In vivo, cardiac hypertrophy was induced in mice by left ventricular pressure overload due to transverse aortic constriction (TAC). Already three days after TAC, cardiac expression of HA synthase 2 (Has2) had increased > 6-fold. Long-term inhibition of HA synthesis by 4-MU, which was added to the mouse diet, reduced the hypertrophic response after TAC. Histological analyses further revealed decreased collagen deposition in the heart of 4-MU treated animals. Interestingly, both interstitial and perivascular fibrosis were reduced. Changes in the inflammatory response of the heart were identified as a possible reason for the milder cardiac remodeling. In particular, cardiac infiltration with bone marrow-derived macrophages was reduced during the first few days after TAC. In addition, echocardiographic measurements revealed that 4-MU also increases cardiac ejection fraction. No serious side effects of 4-MU were noticed within seven weeks of continuous treatment except for an initial body weight loss. The survival rate of animals after TAC was even higher in 4-MU-treated mice compared to an untreated control group. These results show for the first time that the ECM - and particularly HA - is of great importance for myocardial remodeling after hypertrophic stimulation by chronic pressure overload. In humans, arterial hypertension induces comparable cardiac remodeling. The findings of the present work may provide a basis for clinical studies that aim to control the development of pathological cardiac hypertrophy.
Lizenz:	Urheberrechtsschutz
Fachbereich / Einrichtung:	Medizinische Fakultät » Institute » Institut für Pharmakologie und Klinische Pharmakologie
Dokument erstellt am:	13.12.2018
Dateien geändert am:	13.12.2018
Promotionsantrag am:	19.10.2018
Datum der Promotion:	07.12.2018