Dokument: Einfluss der diabetischen Stoffwechsellage auf adaptive Titin Modifikationen nach myokardialer Ischämie/Reperfusion

Titel:Einfluss der diabetischen Stoffwechsellage auf adaptive Titin Modifikationen nach myokardialer Ischämie/Reperfusion
Weiterer Titel:Impact of diabetic metabolism on adaptive titin modifications after myocardial ischemia/reperfusion
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URN (NBN):urn:nbn:de:hbz:061-20200117-095026-1
Kollektion:Dissertationen
Sprache:Deutsch
Dokumententyp:Wissenschaftliche Abschlussarbeiten » Dissertation
Medientyp:Text
Autor: Isic, Malgorzata [Autor]
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Dateien vom 12.12.2018 / geändert 12.12.2018
Beitragende:Prof. Krüger, Martina [Betreuer/Doktorvater]
Prof. Dr. Rüther, Ulrich [Gutachter]
Stichwörter:Titin, Myokardinfarkt, Typ-2-Diabetes
Dewey Dezimal-Klassifikation:600 Technik, Medizin, angewandte Wissenschaften » 610 Medizin und Gesundheit
Beschreibungen:Der akute Myokardinfarkt zählt weltweit zu den häufigsten Todesursachen. Diabetische Patienten zeigen statistisch eine höhere Mortalität in der frühen Phase nach einem Herzinfarkt und eine höhere Morbidität in den späteren Phasen der Myokardremodellierung als Nicht-Diabetiker. Der Anstieg der Titin-abhängigen passiven Steifigkeit des nicht infarzierten (remote) Myokards nach einem Herzinfarkt scheint eine wichtige Rolle bei der Aufrechterhaltung der ventrikulären Stabilität zu spielen. Im Rahmen dieser Dissertation wurde untersucht, ob die schnelle Myokardanpassung nach Ischämie/Reperfusion (I/R) transient ist und ob diese durch Diabetes-induzierte Veränderungen der Titineigenschaften beeinträchtigt wird. I/R wurde bei heterozygoten (db/+) oder WT Kontrollen und diabetischen db/db Mäusen durch eine reversible 60-minütige LAD Ligatur induziert. Das Herzgewebe wurde 24 Stunden oder 3 Wochen (WT) nach der Reperfusion entnommen. Western-Blot Analysen mit phospho-spezifischen Antikörpern haben gezeigt, dass bei nicht- diabetischen db/+ Mäusen eine I/R signifikant die PKCα-Aktivität und die Phosphorylierung der S11878 in der PEVK-Region von Titin erhöht. Kraftmessungen an einzelnen Kardiomyozyten konnten den zuvor beobachteten Anstieg der Titin-abhängigen passiven Steifigkeit bestätigen. Ähnliche basale Veränderungen der Titineigenschaften wurden bei den db/db Mäusen ohne I/R beobachtet, die ebenso zu einer erhöhten passiven Spannung der diabetischen Kardiomyozyten führten. In Folge einer I/R wurde bei db/db Mäusen die PKCα Aktivität und die Titin S11878 Phosphorylierung nicht zusätzlich erhöht. Bei den diabetischen Tieren wurde dagegen nach einer I/R ein Trend zur Aktivierung der ERK 1/2 und Phosphorylierung von S4010 in der N2-B(us) Titinregion beobachtet, was sogar eine Abnahme der passiven Steifigkeit begünstigen könnte. In nicht-diabetischen WT Tieren war 3 Wochen nach einer I/R die passive Spannung (PT) des remote Myokards trotz einer noch signifikant erhöhten S11878 Phosphorylierung mit der PT der Sham-operierten WT Tieren vergleichbar. Zusätzlich konnte gezeigt werden, dass Interleukin-6 die Titin-abhängige passive Steifigkeit durch PKCα-abhängige Phosphorylierung der S11878 in der PEVK-Region modulieren kann und dass die IL-6-Signaltransduktion bei db/db Tieren nach einer I/R ander als bei db/+ Mäusen modifiziert wird. Zusammenfassend wird aus den Beobachtungen geschlossen, dass den diabetischen Tieren ein wichtiger Mechanismus der schnellen Myokardanpassung nach einer I/R fehlt und dass dies gegebenenfalls zu der erhöhten Mortalität der diabetischen Patienten in Folge eines Myokardinfarkts beitragen könnte.

Myocardial infarction is a leading cause of mortality worldwide. Diabetic patients experience a greater mortality during the acute phase after myocardial infarction and show a higher morbidity in the post-infarction period. It was previously suggested that the giant protein titin plays a significant role in the maintenance of ventricular stability in the acute phase after myocardial ischemia by rapidly increasing cardiac myocyte stiffness of remote myocardium. The present work investigated whether this acute myocardial adaptation after ischemia/reperfusion (I/R) is transient and whether it can be affected by preexisting diabetes-induced alterations of titin properties. I/R was induced in heterozygous (db/+) or WT controls and diabetic db/db mice by 60 minutes’ reversible ligature of LAD. Cardiac tissue was collected 24 hours or 3 weeks after reperfusion. Western Blot analysis using the phospho-specific antibodies revealed significantly increased PKCα activity and phosphorylation of the residue S11878 in the elastic titin PEVK region in non-diabetic db/+ mice after I/R. Force measurements on single cardiomyocytes confirmed the previously observed increase in titin-dependent passive stiffness. Importantly, 3 weeks after I/R, the passive tension of the remote myocardium was comparable to that of sham-operated WT controls despite a persistently increased S11878 phosphorylation. Similar alterations of titin properties were observed in db/db mice without I/R and led to increased passive tension of cardiomyocytes from diabetic animals. In db/db mice, I/R did not further increase PKCα activity and titin S11878 phosphorylation, and cardiomyocyte passive tension remained unchanged by I/R. This could in part be explained by the finding that in diabetic mice, but not in the non-diabetic controls I/R caused a trend towards activation of ERK1/2 and phosphorylation of residue S4010 in the titin N2-B(us) region, which is expected to decrease titin stiffness. Interleukin-6 was shown to modulate titin-dependent passive stiffness by PKCα-dependent phosphorylation of S11878 in the PEVK region. It has been demonstrated that IL-6 blood plasma levels were significantly increased in response to I/R. IL-6 plasma levels were chronically elevated in db/db animals and not further increased after I/R. In summary cardiac titin properties and IL-6 signalling were differentially modified in diabetic db/db mice after myocardial I/R compared to non-diabetic controls. These changes may alter the adaptational response of the sarcomeres to myocardial injury and contribute to the worsened outcome of type 2 diabetes patients after I/R.
Lizenz:In Copyright
Urheberrechtsschutz
Fachbereich / Einrichtung:Mathematisch- Naturwissenschaftliche Fakultät
Dokument erstellt am:17.01.2020
Dateien geändert am:17.01.2020
Promotionsantrag am:18.10.2018
Datum der Promotion:14.11.2018
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