Dokument: Veränderungen der elastischen Titineigenschaften in alternden Herzen sowie die Beteiligung von Protein-Qualitätskontrollmechanismen am Turnover des Titins
| Titel: | Veränderungen der elastischen Titineigenschaften in alternden Herzen sowie die Beteiligung von Protein-Qualitätskontrollmechanismen am Turnover des Titins | |||||||
| Weiterer Titel: | Changes in elastic titin properties in aging hearts and the involvement of protein quality control mechanisms in the turnover of titin | |||||||
| URL für Lesezeichen: | https://docserv.uni-duesseldorf.de/servlets/DocumentServlet?id=48030 | |||||||
| URN (NBN): | urn:nbn:de:hbz:061-20181211-132010-3 | |||||||
| Kollektion: | Dissertationen | |||||||
| Sprache: | Deutsch | |||||||
| Dokumententyp: | Wissenschaftliche Abschlussarbeiten » Dissertation | |||||||
| Medientyp: | Text | |||||||
| Autor: | M. Sc. Salcan, Senem [Autor] | |||||||
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| Beitragende: | Prof. Krüger, Martina [Gutachter] Prof. Dr. Aberle, Hermann [Gutachter] | |||||||
| Dewey Dezimal-Klassifikation: | 500 Naturwissenschaften und Mathematik » 570 Biowissenschaften; Biologie | |||||||
| Beschreibungen: | Alterungsprozesse im Herzen gehen mit morphologischen und strukturellen Veränderungen einher, die zu linksventrikulärer Hypertrophie und zur Fibrose führen können. Altersbedingte Kollagenakkumulationen im Herzen bewirken dabei eine starke Erhöhung der ventrikulären Steifigkeit, sowie eine Beeinträchtigung der diastolischen Funktion. Ferner kommt es im Alter zu einer verringerten Aktivität von Protein-Qualitätskontroll-Systemen. Dies führt zu Akkumulationen und Aggregationen defekter oder fehlgefalteter Proteine im Zytosol, wodurch zahlreiche zelluläre Funktionen beeinflusst werden können. Da das Sarkomer dynamischen Veränderungen ausgesetzt ist, wird eine funktionsfähige Proteinqualitätskontrolle auch unter basalen Bedingungen benötigt. Aufgrund verschiedener vorangegangener Studien stellen wir die Hypothese auf, dass die Degradation des Titinfilaments nicht nur durch das Ubiquitin-Proteasom-System, sondern auch durch die Autophagie katalysiert werden kann. Im ersten Teil dieser Arbeit wurde daher der Titin Abbau über das Autophagie-System in kultivierten embryonalen Rattenkardiomyozyten näher untersucht. Es konnte festgestellt werden, dass durch die Aktivierung und Inhibition der Autophagie der Titin Abbau differentiell modifiziert werden kann. Dies ist ein deutlicher Hinweis für die Beteiligung der Autophagie an der Degradation des Titinfilaments. Erkrankungen in denen der Autophagiefluss verändert ist, könnten sich demnach auch auf den Ab- und Umbau des Titins und daraus folgernd auf die elastischen Eigenschaften des Myokards auswirken. Das Ziel des zweiten Teils dieser Arbeit war es herauszufinden, ob das Altern die elastischen Eigenschaften, sowie die Titin Degradation durch die intrazelluläre Proteinqualitätskontrolle beeinflusst. Die Zusammensetzung der Titin Isoformen wird durch das Altern alleine nicht beeinflusst. Ferner wurde festgestellt, dass die Phosphorylierung der elastischen Titin N2-Bus Domäne im Alter differentiell verändert wird, die jeweiligen Effekte sich jedoch gegenseitig aufheben. Somit haben sie in der Gesamtheit keinen Einfluss auf die Titin-basierte passive Kardiomyozytensteifigkeit. Veränderungen der Titin Isoformen Zusammensetzung oder der passiven Kardiomyozytensteifigkeit werden auch in Kardiomyopathien beobachtet und beruhen basierend auf den Ergebnissen dieser Arbeit höchstwahrscheinlich auf dem jeweiligen pathologischen Hintergrund. Außerdem konnte festgestellt werden, dass die Aktivität des Ubiquitin-Proteasom-System in den untersuchten Modellen in alternden Herzen reduziert wird und dadurch auch die Titin-Ubiquitinierung und der Titin Abbau moduliert werden.Aging processes in the heart are associated with morphological and structural changes that can lead to left ventricular hypertrophy and fibrosis. Age-related accumulations of collagen in the heart cause a strong increase in ventricular stiffness, as well as diastolic dysfunction of the heart. Furthermore, there is an age-dependent reduction in the activity of protein-quality-control-systems. This leads to accumulations and aggregations of defective or misfolded proteins in the cytosol and can thereby affect numerous cellular functions. The sarcomere is exposed to dynamic changes during the aging process, therefore there is a need for a functional protein-quality-control even under basal conditions. Based on various studies, we hypothesize that the degradation of the titin filament can be catalyzed not only by the ubiquitin-proteasome-system but also by autophagy. In the first part of this work, titin degradation via the autophagy system was investigated in cultured rat embryonic cardiomyocytes. It was found that activation and inhibition of autophagy can differentially modify titin degradation. This is a clear indication for the involvement of autophagy in the degradation of the titin filament. Diseases in which the autophagy flux is altered could therefore also affect the turnover of titin and consequently the elastic properties of the myocardium. The aim of the second part of this work was to investigate wheter aging influences the elastic properties of titin, as well as titin degradation by intracellular protein quality control. We conclude from our data, that aging alone does not affect titin isoform composition. Furthermore, it was found that the phosphorylation of the elastic titin N2-Bus domain is differentially altered in aged heart tissue, but the respective effects cancel each other out. Thus, in their entirety they have no influence on titin-based passive cardiomyocyte stiffness. Common changes in the context of cardiomyopathies in isoform composition or passive stiffness are therefore most likely based on the particular pathological background. In addition, it was found that the activity of the ubiquitin-proteasome-system in the investigated models is reduced in aged heart, thereby also modulating titin ubiquitination and titin degradation. | |||||||
| Lizenz: |  Urheberrechtsschutz | |||||||
| Fachbereich / Einrichtung: | Medizinische Fakultät » Institute » Institut für Herz- und Kreislaufphysiologie | |||||||
| Dokument erstellt am: | 11.12.2018 | |||||||
| Dateien geändert am: | 11.12.2018 | |||||||
| Promotionsantrag am: | 28.09.2018 | |||||||
| Datum der Promotion: | 13.11.2018 |
