Dokument: Untersuchungen zum Einfluss der Ausgangspartikelmorphologie in der Walzenkompaktierung und Tablettierung

Titel:	Untersuchungen zum Einfluss der Ausgangspartikelmorphologie in der Walzenkompaktierung und Tablettierung
Weiterer Titel:	Investigations about the influnece of raw material particle morphology in roll compaction and tableting
URL für Lesezeichen:	https://docserv.uni-duesseldorf.de/servlets/DocumentServlet?id=48020
URN (NBN):	urn:nbn:de:hbz:061-20181212-101620-5
Kollektion:	Dissertationen
Sprache:	Deutsch
Dokumententyp:	Wissenschaftliche Abschlussarbeiten » Dissertation
Medientyp:	Text
Autor:	Grote, Simon [Autor]
Dateien:	[Dateien anzeigen] Adobe PDF [Details] 4,23 MB in einer Datei [ZIP-Datei erzeugen] Dateien vom 11.12.2018 / geändert 11.12.2018
Beitragende:	Prof. Dr. Kleinebudde, Peter [Gutachter] Prof. Dr. Breitkreutz, Jörg [Gutachter]
Stichwörter:	Trockengranulierung, dry granulation, Tablettierung, tableting, pharmaceutics
Dokumententyp (erweitert):	Dissertation
Dewey Dezimal-Klassifikation:	500 Naturwissenschaften und Mathematik
Beschreibungen:	Um die Eigenschaften von Granulaten und Tabletten nach der Walzenkompaktierung/Trockengranulierung abschätzen zu können, sind neben dem Verständnis für den Herstellungsprozess und seiner Prozessparameter, Kenntnisse des Ausgangsmaterials und seiner Vor- und Nachteile von entscheidender Bedeutung. Um diese Beziehung zwischen Ausgangsmaterial, Prozess und Produkt in der Walzenkompaktierung/Trockengranulierung weiter zu verstehen, wurde in dieser Arbeit erstmals der Einfluss der Ausgangspartikelmorphologie auf Eigenschaften der entstehenden Trockengranulate und Tabletten umfassend untersucht. Im Gegensatz zu vorherigen Arbeiten, die verschiedene Materialen, beziehungsweise unterschiedlich zusammengesetzte Typen eines Materials betrachtet haben, wurden in dieser Arbeit systematisch morphologisch-physikalische Unterschiede von Materialien gleicher chemischer Zusammensetzung untersucht. Ziel war es, dadurch einen Transfer von den Modellsubstanzen dieser Arbeit zu universell gültigen Annahmen über den Einfluss der Ausgangpartikelmorphologie eines Materials zu schaffen. Anhand von α-Laktose Monohydrat wurde der Einfluss der Ausgangspartikelgröße eines sprödbrüchigen Materials auf die Tablettendruckfestigkeit verpresster Pulvermischungen und die Granulatgröße nach Walzenkompaktierung untersucht. Für gemahlene und gesiebte Primärpartikel war sowohl für Granulate als auch Tabletten ein deutlicher Einfluss der Partikelgröße zu sehen. Je kleiner das Ausgangsmaterial, desto größer die potentielle Bindungsfläche und desto höher die Summe der Kohäsionsenergien. Dies resultierte in festeren Tabletten und gröberen Granulaten. Dieser Zusammenhang von Partikelgröße und Produkteigenschaft ließ sich nicht auf größere, agglomerierte Sekundärpartikel von Laktose übertragen. Die gesteigerte Porosität und die damit verbesserte Verformung führten zu Tablettenfestigkeiten und Granulatgrößen, die höher waren, als es die Ausgangspartikelgröße hätte erwarten lassen. Die Tablettierung der Trockengranulate aller Primärpartikel führte zu Tabletten äquivalenter Druckfestigkeiten. Dadurch lässt sich aus den unterschiedlichen Druckfestigkeiten der Tabletten aus der Direkttablettierung ableiten, ob und in welchem Ausmaß für diese Materialien eine Veränderung der Tablettierbarkeit nach Walzenkompaktierung auftrat. Die Sekundärpartikel wichen erneut von dem Verhalten der Primärpartikel ab. Die Tablettierung der Trockengranulate dieses Materials zeigte überraschende Ergebnisse. Je höher die spezifische Kompaktierkraft, während der Walzenkompaktierung, desto fester wurden die entsprechenden Tabletten. Die Messungen der spezifischen Oberflächen der Granulate zeigte, dass diese sich, mit steigenden Kompaktierkräften, denen von Granulaten aus gemahlener Laktose annäherten. Gemahlene Laktose zeigte eine bessere Tablettierbarkeit als die Sekundärpartikel. Es wurde vermutet, dass bei höheren spezifischen Kompaktierkräften mehr Sekundärpartikel zu Primärpartikeln kollabieren und somit festere Tabletten entstehen. Der Einfluss der Partikelmorphologie eines plastischen Materials wurde anhand von Isomalt als Modellmaterial untersucht. Gesiebtes, gemahlenes und agglomeriertes Isomalt wurden verglichen. Das gesiebte Isomalt höherer Dichte zeigte deutliche Abweichungen von den zwei anderen Qualitäten und verhielt sich vergleichbar zu einem spröden Material. Geringe Tablettendruckfestigkeiten, vergrößerte Oberflächen durch Granulierung und eine Verbesserung der Tablettierbarkeit nach Walzenkompaktierung waren die Folge. Beim Vergleich der zwei anderen Qualitäten, dem gemahlenen und dem agglomerierten Isomalt, war der Einfluss der Ausgangspartikelmorphologie auf Produkteigenschaften von der Intensität der äußeren mechanischen Belastung abhängig. Im Bereich niedriger spezifischer Kompaktierkräfte ergaben die agglomerierten Sekundärpartikel gröbere Granulate. Ebenso ergaben im Bereich niedriger Tablettierdrücke sowohl die Direkttablettierung als auch die Tablettierung der Trockengranulate festere Tabletten. Bei höheren Kräften, beziehungsweise Drücken, wurden die Eigenschaften von Granulaten und Tabletten beider Qualitäten identisch. Gleich war außerdem der Verlust an Tablettierbarkeit beider Materialien nach Walzenkompaktierung. Ein Problem, das sich während der Untersuchung von Isomalt ergab, war die Testung der Tablettenfestigkeit. Die Durchführung des diametralen Bruchtests resultierte für Isomalttabletten, auf Grund der geringen Porosität, nicht in einem radialen Bruch, sondern eher in einem Zerplatzen der Tabletten. Die Schwankungen der Tablettenbruchfestigkeiten resultierten eher aus unzureichender Testmethodik als aus der Variabilität innerhalb der Tabletten. Anhand von Dicalciumphosphat Anhydrat wurde der Einfluss der Ausgangspartikelporosität näher betrachtet. Hierzu wurden vier verschiedene Qualitäten verwendet: gemahlenes DCPA, dichte sowie poröse Agglomerate und eine funktionalisierte Struktur. Es zeigte sich, dass je höher die Porosität, desto gröber die resultierenden Granulate und desto fester die Tabletten aus der Pulvermischung. Darüber hinaus konnten Effekte beobachtet werden, die nicht allein durch Porositätsunterschiede erklärt werden konnten. Gemahlenes Dicalciumphosphat, sowie die dichten und porösen Agglomerate, zeigten keinen von der Höhe der spezifischen Kompaktierkraft abhängigen Verlust an Tablettierbarkeit. Die funktionalisierte Struktur, ein hochporöses Agglomerat bestehend aus feinen, plättchenförmigen Primärpartikeln, zeigte hingegen einen mit MCC vergleichbaren Einfluss der Kompaktierkraft auf die Tablettenfestigkeit. Auch ein Einfluss der Granulatgröße auf die Druckfestigkeit der Tabletten wurde deutlich. Allerdings war die Tablettenfestigkeit von der Methode der Schmierung unabhängig. Funktionalisiertes Dicalciumphosphat zeigte also ein Verhalten, welches zwischen plastischer und sprödbrüchiger Verformung einzuordnen war. Diese Ergebnisse demonstrierten, dass nicht nur die Ausprägung von Produktmerkmalen stark durch die Morphologie des Ausgangsmaterials beeinflusst werden kann, sondern sogar eine Änderung des gesamten Granulier- und Tablettierverhalten möglich ist. Mit der Absicht den Einfluss einer funktionalisierten Ausgangsstruktur zu verifizieren, wurde mit funktionalisiertem Calciumcarbonat ein weiteres Material getestet. Weiterhin wurde untersucht, wie sich eine stärker ausgeprägte Funktionalisierung durch weiter gesteigerter Porosität und vergrößerter Oberfläche auswirkt. Als Vergleichsmaterial wurde gemahlenes Calciumcarbonat verwendet. Die in diesem Teil der Arbeit erzielten Ergebnisse bestätigten die vorherigen zu funktionalisiertem Dicalciumphosphat. Allerdings wurde deutlich, dass Partikelfunktionalisierung immer ein Kompromiss zwischen verbesserten Produkteigenschaften und reibungsloser Prozessierbarkeit sein muss. Aus der geringen Partikelgröße und hohen Porosität von funktionalisiertem Calciumcarbonat ergaben sich geringe Schüttdichten und hohe Materialfeuchten. Die Kombination machte die Verarbeitung von reinem Calciumcarbonat unmöglich. Die Ergebnisse basieren deshalb auf Mischungen von gemahlenem Calciumcarbonat mit steigenden Anteilen von funktionalisiertem Calciumcarbonat. Das Potential als Trockenbindemittel von funktionalisiertem Dicalciumphosphat sowie Calciumcarbonat wurde getestet. Als Modellarzneistoff mit schlechten Granulier- und Tablettiereigenschaften wurde Paracetamol gewählt. Es wurde deutlich, dass Anteile von bis zu 25 % an funktionalisierten Partikeln nicht ausreichten, um akzeptable Granulatgrößen und Tablettenfestigkeiten zu erzielen. Zusammenfassend lässt sich sagen, dass im Rahmen dieser Arbeit wichtige Erkenntnisse über den Zusammenhang von Ausgangspartikelmorphologie und Granulat- und Tabletteneigenschaften im Feld der Walzenkompaktierung/Trockengranulierung gewonnen werden konnten. Besonders die Ergebnisse über funktionalisierte Partikelstrukturen bieten einen potentiellen Ansatz, Partikel mit definierter Architektur herzustellen, die eine Walzenkompaktierung unabhängig von der Art des Materials möglich machen Beside the knowledge of the process itself and its parameters, the consideration of the used raw material is rather important to estimate properties of granules and tablets in roll compaction/dry granulation (RCDG). The influence of the raw material particle morphology on properties of granules and tablets was studied to understand the interplay of raw material, process and product comprehensively for the first time. In contrast to previous studies, which compared different materials or different crystal modifications of a material, this work evaluated systematically the differences in the physical morphology of particles from a material of the same chemical entity. Thereby, it was the aim to enable the transfer from the model substances used in this work to universally valid assumptions about the influence of the particle morphology of raw materials. The influence of the particle size of a brittle raw material on the tensile strength of direct compressed tablets and the granule size was tested using α-lactose monohydrate as model material. In case of milled and sieved lactose an influence of particle size on granules and tablets was visible. The smaller the starting material, the larger the potential bonding area and the higher the sum of cohesive forces. This resulted in larger granules and stronger tablets. The relation between particle size and product properties was not transferable to larger, agglomerated secondary particles of lactose. The increased porosity improved the deformation and thus, the granule size and the tensile strength of tablets were higher than expected by the particle size of the material. Tabletting of dry granules from all primary particles resulted in tablets of equivalent tensile strength. Thus, the differences in strength of tablets compressed from the powders determined whether and to what extent a change in tabletability occurred after RCDG. The secondary particles differed again from the behaviour of primary particles. Tabletting of dry granules from this material led to unexpected results. The higher the specific compaction force (SCF) during RCDG, the stronger the according tablets. The measurements of the specific surface area of the granules indicated an approximation of the surface area with higher SCFs to an extent comparable to the surface area of granules from milled lactose. Milled lactose showed superior tabletability. It was speculated, that with increasing SCF more secondary particles collapsed into primary particles and therefore tablets of higher strength were formed. The influence of the particle morphology of a material with a plastic deformation behaviour was investigated, using isomalt as a model material. Sieved, milled and agglomerated isomalt were compared. Sieved isomalt with its increased density showed clear differences compared to the two other qualities. The sieved particles behaved similar to a brittle material. Thereby the tablet tensile strength was low, the surface area of granules enlarged and the tabletability increased after RCDG. Comparing milled and agglomerated isomalt, the influence of raw material particle morphology on product properties depended on the intensity of the external mechanical stress. At lower SCFs, the agglomerated secondary particles resulted in coarser granules. At lower tabletting pressure, the direct compression as well as the compression of granules, from the agglomerates resulted in stronger tablets. At higher force or pressure the properties of granules and tablets from both qualities were similar. Moreover, both qualities showed a loss in tabletability after RCDG. The testing of tablets breaking force via the diametral breaking test led to the problem, that due to the low porosity there was not one radial breakage but a burst of the tablets. The variations in the breaking forces were therefore more a result of the inadequate test method than of variability between the tablets. The influence of the raw material particle porosity was investigated using dibasic calciumphophate anhydrous (DCPA) as a model material. Therefore, four different grades were used: a milled DCPA, dense and porous agglomerates and a functionalized structure. It was clearly evident that the higher the porosity, the larger the resulting granules and the stronger the tablets from the powder mixtures. Furthermore, some effects were observed which were not only related to differences in the porosity. Milled DCPA, as well as the dense and porous agglomerates did not show a loss in tabletability depending on the SCF. In contrast, the functionalized particle structure, an agglomerate build from rather small, flaky primary particles, showed an influence of the SCF on tablet strength comparable to MCC. Additionally, an influence of the granule size on the strength of related tablets was obvious. However, the tablet strength was independent of the lubrication method. Therefore, functionalized DCPA showed a behaviour in between plastic and brittle deformation. These results pointed out that not only the manifestation of product properties strongly depends on the morphology of the starting material, but even changes in the general granulation and tableting behaviour are possible. To verify the influence of a functionalized raw material structure, functionalized calcium carbonate was used as a second functionalized material and compared to milled calcium carbonate as reference material. Moreover, it was investigated how a further functionalization in terms of a further increased porosity and thereby enlarged surface area effected the results. The result in this part of the work confirmed the previous ones about functionalized DCPA. However, it became evident that the functionalization of particles should be a compromise between superior product properties and smooth processability. The small particle size and high porosity of functionalized calcium carbonate resulted in low bulk density and high material moisture. This combination made the processing of pure functionalized calcium carbonate impossible. Thus, all results based on mixtures of milled calcium carbonate with increasing proportions of functionalized calcium carbonate. Functionalized DCPA and calcium carbonate were evaluated as potential dry binders. Acetaminophen was selected as model API with poor granulation and tableting behaviour. Proportions up to 25 % of functionalized particles were not sufficient to achieve acceptable granule sizes and tablet tensile strength. Summarizing, this work provided important findings about the interaction of raw material particle morphology and granule and tablet properties in RCDG. In particular, the results about functionalized particle structures are a potential approach to design particles with a defined architecture, which enables RCDG independently of the entity of the material.
Lizenz:	Urheberrechtsschutz
Fachbereich / Einrichtung:	Mathematisch- Naturwissenschaftliche Fakultät » WE Pharmazie » Pharmazeutische Technologie und Biopharmazie
Dokument erstellt am:	12.12.2018
Dateien geändert am:	12.12.2018
Promotionsantrag am:	06.07.2018
Datum der Promotion:	04.09.2018