Dokument: Modulation of radio- and chemotherapy-induced normal tissue toxicity by the HMG-CoA reductase inhibitor lovastatin

Titel:	Modulation of radio- and chemotherapy-induced normal tissue toxicity by the HMG-CoA reductase inhibitor lovastatin
Weiterer Titel:	Modulation der Radio- und Chemotherapie-induzierten Normalgewebstoxizität durch den HMG-CoA-Reduktase-Inhibitor Lovastatin
URL für Lesezeichen:	https://docserv.uni-duesseldorf.de/servlets/DocumentServlet?id=47977
URN (NBN):	urn:nbn:de:hbz:061-20181206-094643-3
Kollektion:	Dissertationen
Sprache:	Englisch
Dokumententyp:	Wissenschaftliche Abschlussarbeiten » Dissertation
Medientyp:	Text
Autor:	Dr. Ziegler, Verena [Autor]
Dateien:	[Dateien anzeigen] Adobe PDF [Details] 1,47 MB in einer Datei [ZIP-Datei erzeugen] Dateien vom 04.12.2018 / geändert 04.12.2018
Beitragende:	Prof. Dr. Fritz, Gerhard [Gutachter] Prof. Dr. Kassack, Matthias [Gutachter]
Stichwörter:	Radiotherapie, Chemotherapie, Lovastatin
Dewey Dezimal-Klassifikation:	500 Naturwissenschaften und Mathematik » 570 Biowissenschaften; Biologie
Beschreibungen:	Orale Mukositis und strahleninduzierte Lungenschäden sind zwei dosislimitierende Nebenwirkungen von Chemo- und Radiotherapie und verhindern oftmals eine effektive Antitumortherapie. Präventive und kurative Ansätze für orale Mukositis und strahleninduzierte Lungenschäden fehlen hierbei größtenteils. In dieser Arbeit wurde der Einfluss des HMG-CoA-Reduktasehemmers Lovastatin auf orale Mukositis in einem Keratinozyten-basierten in vitro Modell untersucht. Eine Vorbehandlung der Zellen mit Lovastatin führte zu einer erhöhten Zellviabilität und verhinderte Apoptose nach Bestrahlung oder Behandlung mit Doxorubicin. Das Statin beschleunigte die DNA-Reparatur nach Behandlung mit beiden Noxen und verhinderte außerdem die Doxorubicin-induzierte initiale DNA-Schadensbildung, die unabhängig von einem veränderten Import oder Export des Doxorubicins war. Des Weiteren verminderte Lovastatin die durch Doxorubicin und Strahlung induzierte Replikationsblockade durch eine Interferenz mit dem Zellzyklus. Da Lovastatin sowohl proliferierende als auch nicht-proliferierende Keratinozyten schützte und darüber hinaus nicht zu einer Protektion gegenüber dem S-Phase abhängigen Antikrebsmedikament Cisplatin führte, kann geschlussfolgert werden, dass die zyto- und genoprotektiven Effekte von Lovastatin wahrscheinlich nicht ausschließlich auf einer Interferenz mit dem Zellzyklus beruhen. Weiterhin wurde der Effekt von Lovastatin auf verschiedene primäre humane Lungenzellen in vitro nach einer fraktionierten Bestrahlung (4 x 4 Gy) untersucht. Die Bestrahlung führte zu Apoptose in Lungenendothelzellen, die durch das Statin verhindert wurde. Die Behandlung mit Lovastatin resultierte in einer beschleunigten Reparatur von DNA-Doppelstrangbrüchen in Lungenendothelzellen, in Lungenfibroblasten sowie in Lungenepithelzellen, die unabhängig von einer Modulation der initialen DNA-Schadensbildung durch das Statin war. In vivo verbesserte Lovastatin die durch Strahlung beeinträchtigte Lungenfunktion von Mäusen und verringerte die Anzahl residueller DNA-Schäden. Apoptose und regenerative Proliferation wurden ebenfalls durch das Statin vermindert. Die Behandlung der Mäuse mit dem Rac1-spezifischen, niedermolekularen Inhibitor EHT1864 zeigte ähnliche zytoprotektive Effekte, woraus geschlossen werden kann, dass Rac1 an der Pathogenese strahleninduzierter Lungenschäden beteiligt ist. Zusammenfassend lässt sich sagen, dass die vorliegenden Daten auf radio- und chemoprotektive Effekte von Lovastatin gegenüber Normalzellen und -gewebe hindeuten. Diese Protektion beruht zumindest teilweise auf einer Rac1-Inhibition. Lovastatin hat dabei keine schützenden Effekte auf Tumorzellen. Da Statine aufgrund ihrer lipidsenkenden Eigenschaften seit vielen Jahren in klinischem Einsatz sind und nur geringe Nebenwirkungen aufweisen, ist der zulassungsüberschreitende Einsatz von Statinen für die Normalgewebsprotektion ein vielversprechender Ansatz und verlangt nach weiteren präklinischen sowie epidemiologischen Studien. Oral mucositis (OM) and radiation-induced lung injury (RILI) are two dose-limiting side effects of chemo- and radiotherapy and often impair effective antitumour treatment. Preventive and curative measures for OM and RILI are largely missing. In this study, the influence of the HMG-CoA reductase inhibitor lovastatin was investigated in an in vitro model of oral mucositis using human keratinocytes. Lovastatin pretreatment preserved cell viability and prevented apoptotic cell death following irradiation and doxorubicin treatment. The statin accelerated DNA repair upon treatment with both noxae and, in addition to that, prevented doxorubicin-induced initial DNA damage formation, which was independent of altered drug import or export. Moreover, lovastatin attenuated the doxorubicin- and irradiation-induced replication blockage by interference with cell cycle progression. Since lovastatin has been shown to protect both proliferating and non-proliferating keratinocytes and does not lead to a protection against S-phase dependent anticancer drugs such as cisplatin, the cyto- and genoprotective effect of lovastatin is likely not to be solely due to a cell cycle interference. Furthermore, the effect of lovastatin was analysed on different confluent primary human lung cells following fractionated irradiation (4 x 4 Gy) in vitro. Irradiation led to apoptosis in lung endothelial cells which was prevented by the statin. Lovastatin evoked an accelerated repair of DNA DSB in lung endothelial cells, lung fibroblast cells as well as in small airway epithelial cells and this was independent of a statin-mediated interference with initial DNA damage formation. Moreover, lovastatin improved lung function and reduced residual DNA damage in mouse lung tissue following fractionated irradiation. Apoptosis and regenerative proliferation stimulated by irradiation were also attenuated by the statin. Treatment of mice with the Rac1 small molecule inhibitor EHT1864 mimicked the lovastatin-mediated protective effects suggesting that Rac1 contributes to the pathogenesis of RILI. In summary, the data point to a radio- and chemoprotective effect of lovastatin on normal cells and tissues - which is at least partially mediated by Rac1 inhibition - without a concurrent protection of tumour cells. Since statins have been clinically-used for lipid lowering purposes for many years and since statin treatment is known to have only very few side-effects, an off-label use of statins for normal tissue protection in the context of anticancer therapy is considered as a promising approach and encourages further in vivo and epidemiological studies.
Lizenz:	Urheberrechtsschutz
Fachbereich / Einrichtung:	Medizinische Fakultät » Institute » Institut für Toxikologie
Dokument erstellt am:	06.12.2018
Dateien geändert am:	06.12.2018
Promotionsantrag am:	30.08.2017
Datum der Promotion:	22.12.2017