Dokument: Charakterisierung von IL-17-produzierenden T-Zell-Populationen in der Experimentellen Autoimmunen Enzephalomyelitis und der Einfluss von Pathogen-assoziierten molekularen Mustern

Titel:	Charakterisierung von IL-17-produzierenden T-Zell-Populationen in der Experimentellen Autoimmunen Enzephalomyelitis und der Einfluss von Pathogen-assoziierten molekularen Mustern
URL für Lesezeichen:	https://docserv.uni-duesseldorf.de/servlets/DocumentServlet?id=47975
URN (NBN):	urn:nbn:de:hbz:061-20181205-103405-1
Kollektion:	Dissertationen
Sprache:	Deutsch
Dokumententyp:	Wissenschaftliche Abschlussarbeiten » Dissertation
Medientyp:	Text
Autor:	Steckner, Corinna [Autor]
Dateien:	[Dateien anzeigen] Adobe PDF [Details] 9,38 MB in einer Datei [ZIP-Datei erzeugen] Dateien vom 04.12.2018 / geändert 04.12.2018
Beitragende:	PD. Dr.med. Hofstetter, Harald Heinrich [Gutachter] Prof. Dr. Rose, Christine R. [Gutachter]
Dewey Dezimal-Klassifikation:	500 Naturwissenschaften und Mathematik » 570 Biowissenschaften; Biologie
Beschreibungen:	Die genaue Ätiologie der Multiplen Sklerose ist bislang unbekannt. Intensive Studien deuten auf eine zentrale Rolle des Immunsystems hin und zeigen einen Einfluss endogener und exogener Faktoren auf die Entwicklung und Symptomatik der Erkrankung. Die EAE, das Tieräquivalent zur MS, ist essentiell, um die Pathophysiologie der MS zu untersuchen und neue Medikamente oder Behandlungsstrategien zu entwickeln. TH17 und TC17 wurden eine relevante Rolle in der Pathogenese von Autoimmunerkrankungen wie MS und EAE zugeschrieben. In dieser Arbeit wurden die T-Zell-Populationen und das Zytokinmuster in der MOG37-50- und MOG35-55-induzierten progressiven EAE miteinander verglichen und der Einfluss verschiedener PAMPs untersucht. Charakteristisch für die MOG37-50-EAE-Induktion sind peptidspezifische CD8+-T-Zellen im ZNS, dagegen stellt MOG35-55 ein immunodominantes Epitop für CD4+-T-Zellen dar. Zusammenfassend konnte gezeigt werden, dass (1) die Induktion der EAE mit MOG37-50 nicht in einer höheren Immunantwort von CD8+-T-Zellen in der Peripherie resultiert. (2) Das Zytokinmuster der MOG37-50-induzierten EAE im Krankheitsverlauf ähnelt dem der MOG35-55-induzierten EAE. (3) Die Migrationsaktivität IL-17- und IFN-γ-sezernierender Zellen unterstützt eine Involvierung beider Zytokine in der EAE-Pathogenese, (4) die funktionale Avidität der MOG37-50-spezifischen IL-17-sezernierenden Zellen bleibt im EAE-Verlauf unverändert. (5) Fast alle PAMPs haben nur einen kostimulierenden Effekt auf IL-17- und IFN-γ-produzierende Zellen und die Modifikation von Zytokinen der T-Zell-Populationen hängt von verschiedenen Faktoren ab: (6) von der MyD88- oder Syk-Rekrutierung, dem genetischen Hintergrund, (7) der Präsenz von APZ (PAMPs lösen die IL-17-Antwort indirekt in T-Zellen aus) und (8) CD4+-T-Zellen (für die Effektorfunktion von CD8+-T-Zellen). PAMPs können zu einer Überproduktion von proinflammatorischen Zytokinen führen und eine Sepsis zur Folge haben. Der Einfluss von zwei TLR-Liganden - gedacht als systematische Infektion - auf reife und unreife Immunzellen wurde in einem zweiten Teil untersucht: (1) Zymosan und CpG führen hauptsächlich zu einer erhöhten IFN-γ- und IL-6-Sekretion sowie zu einer moderaten IL-17-Sekretion in beiden Immunzellpopulationen (kein qualitativer Unterschied), (2) Hauptproduzenten sind Zellen des angeborenen Immunsystems. (3) Die Immunantwort auf PAMPs scheint sowohl dosisabhängig als auch abhängig vom Aktivierungszustand einer T-Zelle zu sein. Der modulierende Effekt von PAMPs und IL-17 auf Immunprozesse und Autoimmunerkrankungen zeigt, dass IL-17 sowie Modulatoren der PRR-Signalwege vielversprechende Ziele in der Entwicklung neuer Therapeutika in der Behandlung von MS darstellen. In MS, the precise mode of disease etiology is still not known, but intensive research has revealed a central role for the immune system and that both - genetic and environmental factors - influence the risk of developing disease and progression of disease. Animal models (EAE) might help growing knowledge of pathophysiology of MS and develop different intervention strategies in the treatment of MS or provide novel therapeutics. Several studies have linked PRRs and IL-17-producing T cells - most studies have focused on CD4+ T cells although CD8+ T cells are predominantly present - with autoimmune diseases. Here, the contribution of IL-17-producing CD8+ T cells (TC17) (using the MOG37-50 EAE model that was described for EAE induction through present CD8+ T cells) and the influence of different PAMPs on the cytokine signature in autoimmune disease was examined. In conclusion, (1) induction of EAE with MOG37-50 did not result in higher immune responses of CD8+ T cells compared with induction of EAE with MOG35-55. (2) In both models of EAE, a similar cytokine phenotype in progressive disease was noted - produced by CD4 and CD8+ T cells - and (3) the migratory activity of IL-17- and IFN-γ-secreting cells supports (3) an involvement of IFN-γ and IL-17 in the disease onset. (4) No significant changes in functional avidity of MOG37-50-specific IL-17-producing cells in the course of EAE was found. PAMPs are able to drive autoimmune processes and to influence the course of autoimmune disease, but (5) almost all PAMPs only had a costimulating effect on IL-17 and IFN-γ-producing cells. To modify the cytokine expression of different T cell populations, a combination of distinct factors is required: the activation of MyD88 or Syk (6), the genetic background, (7) the presence of APCs - PAMPs acted indirectly to induce IL-17 responses in T cells - and (8) CD4+ T cells - the help of CD4+ T cells was required to induce effector function of CD8+ T cells. Furthermore, PAMPs can induce (over-)production of pro-inflammatory cytokines which can give rise to SIRS, sepsis or septic shock. The influence of two different TLR ligands - known to mimic such conditions - on immature and mature immune cells were investigated: (1) both zymosan and CpG mainly affect cells of the innate immune system such as macrophages and DCs both in mature and immature immune cell populations, (2) IFN-γ and IL-6 are predominantly triggered, but not IL-17, (3) there are no qualitative differences between the effect of both substances, respectively on immature versus mature immune cells and (4) the T cell activation status seems to be crucial. Relevant roles for PAMPs driving immunological networks and IL-17 in the onset and progression of disease were proven in this work which support the idea that αIL-17 antibodies or PRR-signalling modulators might be promising approaches.
Lizenz:	Urheberrechtsschutz
Fachbereich / Einrichtung:	Mathematisch- Naturwissenschaftliche Fakultät
Dokument erstellt am:	05.12.2018
Dateien geändert am:	05.12.2018
Promotionsantrag am:	10.06.2017
Datum der Promotion:	23.11.2018