Dokument: Therapeutic approaches for the improvement of peripheral nerve regeneration

Titel:	Therapeutic approaches for the improvement of peripheral nerve regeneration
URL für Lesezeichen:	https://docserv.uni-duesseldorf.de/servlets/DocumentServlet?id=47865
URN (NBN):	urn:nbn:de:hbz:061-20181120-102835-5
Kollektion:	Dissertationen
Sprache:	Englisch
Dokumententyp:	Wissenschaftliche Abschlussarbeiten » Dissertation
Medientyp:	Text
Autor:	Szepanowski, Fabian [Autor]
Dateien:	[Dateien anzeigen] Adobe PDF [Details] 8,94 MB in einer Datei [ZIP-Datei erzeugen] Dateien vom 15.11.2018 / geändert 15.11.2018
Beitragende:	Prof. Dr. Kieseier, Bernd C. [Gutachter] Prof. Dr. Rüther, Ulrich [Gutachter]
Dewey Dezimal-Klassifikation:	500 Naturwissenschaften und Mathematik » 570 Biowissenschaften; Biologie
Beschreibungen:	Periphere Nerven ermöglichen die Weiterleitung von efferenten und afferenten Signalen zwischen dem zentralen Nervensystem (ZNS) und den Organsystemen. Mechanische sowie immunvermittelte Schäden können die Funktionalität des peripheren Nervensystems (PNS) dramatisch beeinträchtigen, was mit dem Auftreten schwerwiegender Symptome einschließlich neuropathischer Schmerzen, Parästhesien, Lähmungen sowie vegetativen Störungen einhergehen kann. Im Gegensatz zum ZNS besitzen periphere Nerven zwar eine bemerkenswerte Regenerationsfähigkeit; das Maß an Regeneration nach einer Nervenverletzung oder bei entzündlichen Nervenerkrankungen ist langfristig jedoch häufig unzureichend. Bis heute gibt es keine zugelassene Therapie zur Förderung der Nervenregeneration. Das Ziel dieser Arbeit ist es daher, bereits zugelassene sowie in Testung befindliche immunmodulatorische Medikamente auf ihre neuroregenerativen Eigenschaften zu untersuchen. Verschiedene therapeutische Ansätze werden in begutachteten (‚peer-reviewed‘) Publikationen vorgestellt. Es konnte gezeigt werden, dass der Fumarsäureester Dimethylfumarat (DMF) die periphere Nervenregeneration nach einer mechanischen Verletzung in C57BL/6-Mäusen deutlich verbesserte. Die DMF-Behandlung führte zu einer Normalisierung der Griffstärke und einer erhöhten Nervenleitgeschwindigkeit, die mit einer beschleunigten Remyelinisierung korrelierte. Diese Verbesserungen gingen mit der Aktivierung des NF-E2 related factor 2 (Nrf2) Transkriptionsfaktors einher, welcher die Expression des zytoprotektiven und entzündungshemmenden Enzyms Hämoxygenase-1 (HO-1) induziert. In einem zweiten Ansatz wurde die Wirksamkeit des Immunsuppressivums Fingolimod auf die Nervenregeneration untersucht. Durch die Verwendung von immundefizienten Mausstämmen konnte gezeigt werden, dass Fingolimod, unabhängig vom immunsuppressiven Effekt, die Nervenregeneration fördert. Es kam zu einer Erhöhung des axonalen zyklischen Adenosinmonophosphats, einem förderlichen Faktor für axonales Auswachsen, sowie einer Verbesserung der Myelindicke. Der remyelinisierende Effekt korrelierte mit einer transienten Reduktion der Lysophosphatidsäure (LPA), eines demyelinisierenden Signallipids. Um die demyelinisierende Wirkung von LPA besser zu verstehen, wurden myelinisierte Hinterstrangganglien-Kulturen entweder ausschließlich mit LPA oder in Kombination mit dem LPA1-Rezeptor-Antagonisten AM095 behandelt. LPA bewirkte eine Demyelinisierung, Schwannzell-Dedifferenzierung und die Induktion von Tumornekrosefaktor alpha (TNF-α), während diese Effekte bei gleichzeitiger Behandlung mit AM095 ausblieben. Des Weiteren wurde AM095 vor der Beibringung einer Nervenverletzung C57BL/6-Mäusen verabreicht, was eine Reduktion der Anzahl dedifferenzierter Schwannzellen sowie eine Verringerung der TNF-α Expression in myeloiden Zellen zur Folge hatte. Die Ergebnisse weisen auf eine Rolle von LPA bei der Entwicklung eines Schwannzell-Phänotyps hin, der charakteristisch für Nervenverletzungen ist und sich typischerweise durch eine Herunterregulierung von myelinisierenden Faktoren sowie der Induktion inflammatorischer Zytokine auszeichnet. Insgesamt haben die in diese Arbeit eingepflegten Publikationen zur Identifizierung von therapeutischen Angriffspunkten zur Förderung der Regeneration bei Verletzungen und entzündlichen Erkrankungen des peripheren Nervensystems beigetragen, deren klinische Relevanz es in weiteren Studien zu untersuchen gilt. Peripheral nerves facilitate the propagation of efferent and afferent signals between the central nervous system (CNS) and the organ systems. Mechanical or immune-driven damage can dramatically impair proper functioning of the peripheral nervous system (PNS), which is associated with the emergence of severe symptoms including neuropathic pain, paresthesia, paresis as well as vegetative disorders. In contrast to the CNS, peripheral nerves exert a remarkable ability to regenerate. However, long-term recovery after nerve injury and in patients suffering from neuroinflammatory diseases is often insufficient. No therapy to facilitate peripheral nerve regeneration has been introduced to clinical practice thus far. Therefore, this thesis aims at investigating the neuroregenerative potential of clinically approved as well as emerging classes of immunomodulatory drugs. Different therapeutic approaches are presented in peer-reviewed publications. It could be demonstrated that the fumaric acid ester dimethyl fumarate (DMF) markedly enhanced peripheral nerve regeneration following mechanical injury in C57BL/6 mice. DMF treatment resulted in a normalization of grip strength and increased nerve conduction velocity paralleled by considerably accelerated remyelination. These improvements were linked to an activation of the NF-E2 related factor 2 (Nrf2) transcription factor driving the expression of the cytoprotective and anti-inflammatory enzyme heme oxygenase-1 (HO-1). In a second approach, the efficacy of the immunosuppressive drug fingolimod in nerve regeneration was investigated. Using immunodeficient mouse strains, it could be demonstrated that fingolimod promotes nerve regeneration independently of its immunosuppressive potency. Fingolimod treatment increased axonal cyclic adenosine monophosphate, a limiting factor for axonal regrowth, and was associated with improved myelin thickness. The remyelinating effect was correlated with a transient reduction of lysophosphatidic acid (LPA), a demyelinating lipid mediator. To better understand the demyelinating effect of LPA, myelinated dorsal root ganglia cultures were treated with either LPA alone or in combination with the LPA1 receptor antagonist AM095. LPA treatment was associated with demyelination, Schwann cell dedifferentiation and the induction of tumor necrosis factor alpha (TNF-α), while concomitant AM095 treatment abolished these effects. Administration of AM095 to C57BL/6 mice prior to nerve injury reduced Schwann cell dedifferentiation and decreased TNF-α expression in myeloid cells. These results suggest a crucial role for LPA in the emergence of a post-injury Schwann cell phenotype typically characterized by the downregulation of myelination-associated genes and the induction of inflammatory cytokine release. Collectively, these publications have identified therapeutic candidates that may foster regeneration in the injured or inflamed PNS. Understanding the clinical relevance of these findings warrants further investigation.
Lizenz:	Urheberrechtsschutz
Fachbereich / Einrichtung:	Medizinische Fakultät
Dokument erstellt am:	20.11.2018
Dateien geändert am:	20.11.2018
Promotionsantrag am:	06.02.2018
Datum der Promotion:	20.09.2018