Dokument: Das TRAIL-System: Therapeutische Relevanz im follikulären Schilddrüsenkarzinom
| Titel: | Das TRAIL-System: Therapeutische Relevanz im follikulären Schilddrüsenkarzinom | |||||||
| Weiterer Titel: | The TRAIL-system: Therapeutical relevance in follicular thyroid cancer | |||||||
| URL für Lesezeichen: | https://docserv.uni-duesseldorf.de/servlets/DocumentServlet?id=47838 | |||||||
| URN (NBN): | urn:nbn:de:hbz:061-20181115-095234-2 | |||||||
| Kollektion: | Dissertationen | |||||||
| Sprache: | Deutsch | |||||||
| Dokumententyp: | Wissenschaftliche Abschlussarbeiten » Dissertation | |||||||
| Medientyp: | Text | |||||||
| Autor: | Nolten, Inga [Autor] | |||||||
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| Beitragende: | Prof. Dr. Krieg, Andreas [Gutachter] Prof. Dr. Picker, Olaf [Gutachter] | |||||||
| Dewey Dezimal-Klassifikation: | 600 Technik, Medizin, angewandte Wissenschaften » 610 Medizin und Gesundheit | |||||||
| Beschreibungen: | Die Subpopulation der Schilddrüsenkarzinom-Patienten mit einem metastasierten Radiojod-refraktären follikulären Schilddrüsenkarzinom (FTC) hat mit einer 10-Jahres Überlebensrate von etwa 10 % eine ausgesprochen schlechte Prognose. Speziell für diese Patienten stehen bisher keine adäquaten Therapien zur Verfügung. TRAIL (tumor necrosis factor-related apoptosis-inducing-ligand) erlangte Aufsehen durch eine Todesrezeptor-vermittelte selektive Apoptoseinduktion in Tumorzellen. Diese Arbeit beschäftigt sich mit dem TRAIL-System in Hinblick auf die prognostische Relevanz und therapeutische Nutzbarkeit im metastasierten Radiojod-refraktären FTC. Besonderes Augenmerk wurde auf die inhibitor-of-apoptosis proteins (IAP) als Angriffspunkt zur Steigerung der TRAIL-Wirkung und Überwindung von Resistenzen gelegt. Dazu wurde zunächst die Expression des TRAIL-Proteins und seiner Rezeptoren durch immunhistochemische Färbung von Tissue micro arrays mit Proben von 44 Patienten evaluiert und mit klinisch-pathologischen Parametern sowie dem Überleben korreliert. Es konnte so der nicht-proapoptotische „Fängerrezeptor“ DcR2/TRAIL-R4 als unabhängiger negativer prognostischer Marker identifiziert werden. Außerdem wurde in einer Zelllinie aus einem metastasierten Radiojod-refraktären FTC die Expression des TRAIL-Systems mittels quantitativer Real Time PCR und Western Blot nachgewiesen. Anhand von MTS-Assays und fluorescence activated cell sorting (FACS) Untersuchungen konnte eine Sensitivität der Zellen für TRAIL-induzierte Apoptose demonstriert sowie eine Verstärkung der TRAIL-Wirkung im Sinne eines synergistischen, sensitivierenden Effektes durch Zugabe der IAP-Inhibitoren GDC-0152 oder Birinapant erreicht werden. Durch Western Blot Analysen nach Behandlung konnte gezeigt werden, dass diese Sensitivierung vor allem durch eine IAP-Inhibitor induzierte Degradation der Proteine cIAP1 und cIAP2 vermittelt wurde. Zusammenfassend konnte in dieser Arbeit zum ersten Mal die prognostische Bedeutung des TRAIL-Systems im follikulären Schilddrüsenkarzinom demonstriert werden. Unser Modell weist mit der erfolgreichen TRAIL-Behandlung von Zellen eines FTC mit Metastasierung und Radiojod-Resistenz auf eine mögliche therapeutische Nutzbarkeit des TRAIL-Systems hin und der gelungene Ansatz der Kombination mit weiteren Substanzen wie den IAP-Inhibitoren entspricht der aktuellen Entwicklung in der modernen Krebstherapie mit zunehmender Bedeutung der individualisierten Kombination verschiedener Chemotherapeutika zur Ausbeutung der einzelnen Wirkungen bei minimierten Nebenwirkungen. Somit präsentiert diese Arbeit wichtige Erkenntnisse über das TRAIL-System in follikulären Schilddrüsenkarzinomen und kann eventuell als Grundlage weiterer Studien mit dem Ziel der Entwicklung neuer Therapiemöglichkeiten dienen.The subpopulation of thyroid cancer patients who have metastasized radioactive iodine (RAI) refractory follicular thyroid cancer (FTC) is confronted with a very poor prognosis and a 10-year overall survival rate of about 10 %. To date, no encouraging second line therapeutic options are available for these patients. TRAIL (tumor necrosis factor-related apoptosis-inducing ligand) gained considerable popularity through a death receptor-mediated selective induction of apoptosis in tumor cells. This work addresses the TRAIL system regarding its prognostic relevance and therapeutic potential in metastasized RAI refractory FTC. A special emphasis was placed on the inhibitor-of-apoptosis proteins (IAP) as potential targets to increase TRAIL sensitivity and to overcome possible cell inherent resistance mechanisms towards TRAIL mediated apoptosis. In a first step, the expression of TRAIL and its receptors was evaluated by immunohistochemical staining of tissue micro arrays with samples of 44 patients and subsequently correlated with clinicopathological variables. The expression of the non- death domain containing decoy receptor DcR2/TRAIL-R4 could be identified as an independent negative prognostic marker in FTC. In addition, we investigated the expression of the members of the TRAIL system in a RAI refractory FTC cell line by quantitative real-time PCR and Western blot analyses. MTS-assays and fluorescence-activated cell sorting (FACS) were used to demonstrate the sensitivity of the FTC cells for TRAIL induced apoptosis. The additional treatment with IAP-inhibitors GDC-0152 or Birinapant induced a synergistic, sensitizing effect enhancing TRAIL induced apoptosis. Western blot analyses revealed that the sensitizing effect was mediated by a compound induced degradation of the cellular IAP1 (cIAP1) and cIAP2. In summary, this study could demonstrate for the first time the prognostic and therapeutic implications of the TRAIL system in FTC. By the effective treatment of a metastasized, RAI refractory FTC cell line with recombinant human TRAIL our model indicates a potential therapeutic usability of the TRAIL system in FTC. The successful approach of a combinational therapy with IAP targeting compounds is consistent with the current development in modern cancer therapy, in which individualized combinations of different chemotherapeutics are used to exploit complementary therapeutic effects by at the same time minimizing harmful side effects. Therefore, this study presents important findings about the TRAIL system in FTC and can serve as a basis for future translational studies with the prospect of developing new therapeutic options. | |||||||
| Lizenz: |  Urheberrechtsschutz | |||||||
| Fachbereich / Einrichtung: | Medizinische Fakultät | |||||||
| Dokument erstellt am: | 15.11.2018 | |||||||
| Dateien geändert am: | 15.11.2018 | |||||||
| Promotionsantrag am: | 07.03.2018 | |||||||
| Datum der Promotion: | 06.11.2018 |
