Dokument: Veränderungen im T-Zell-Rezeptor Repertoire bei chronisch inflammatorisch demyelinisierender Polyradikuloneuropathie (CIDP) unter der Therapie mit IVIg

Titel:	Veränderungen im T-Zell-Rezeptor Repertoire bei chronisch inflammatorisch demyelinisierender Polyradikuloneuropathie (CIDP) unter der Therapie mit IVIg
Weiterer Titel:	Alterations in the T-cell receptor repertoire in chronic inflammatory demyelinating polyradiculoneuropathy under therapy with IVIg
URL für Lesezeichen:	https://docserv.uni-duesseldorf.de/servlets/DocumentServlet?id=47773
URN (NBN):	urn:nbn:de:hbz:061-20181108-075755-7
Kollektion:	Dissertationen
Sprache:	Deutsch
Dokumententyp:	Wissenschaftliche Abschlussarbeiten » Dissertation
Medientyp:	Text
Autor:	Dorok, Mareike [Autor]
Dateien:	[Dateien anzeigen] Adobe PDF [Details] 825,7 KB in einer Datei [ZIP-Datei erzeugen] Dateien vom 08.11.2018 / geändert 08.11.2018
Beitragende:	Prof. Dr. Kieseier, Bernd C. [Gutachter] PD Dr. med. Felsberg, Jörg [Gutachter]
Dewey Dezimal-Klassifikation:	600 Technik, Medizin, angewandte Wissenschaften » 610 Medizin und Gesundheit
Beschreibungen:	Die chronisch inflammatorisch demyelinisierende Polyradikuloneuropathie (CIDP) ist eine Autoimmunerkrankung mit bisher nicht vollständig verstandenem Pathomechanismus. Sensible und motorische Störungen bis hin zu schweren Paresen resultieren aus einer Demyelinisierung der Axone im peripheren Nervensystem, die nach aktuellem Stand zellulär und humoral vermittelt ist. Ein Therapieansatz ist die Behandlung mit intravenösen Immunglobulinen (IVIg), wobei der Wirkmechanismus nicht vollständig aufgeklärt ist. In der vorliegenden Arbeit sollte untersucht werden, wie sich eine Therapie mit IVIg auf das T-Zell-Rezeptor (TCR) Repertoire peripher-venöser Lymphozyten betroffener Patienten auswirkt. Es sollte eine mögliche Korrelation zur klinischen Präsentation und mögliche prädominante T-Zellpopulationen identifiziert werden. Hierzu wurden CD4+ und CD8+ T-Zellen von CIDP-Patienten mit Hilfe des TCR Sprectratypings untersucht und Veränderungen des TCR-Repertoires von CIDP-Patienten ohne mit CIDP-Patienten unter IVIg-Therapie, sowie mit Kontroll-Patienten verglichen. Die in dieser Arbeit gefundenen Veränderungen präsentierten sich sehr variabel und zeigten sowohl in der CD4+ als auch der CD8+ Population von der Normalverteilung des TCR-Repertoires verzerrte Abweichungen sowie oligoklonale T-Zell-Expansionen, die jedoch unabhängig vom klinischen Verlauf der Patienten waren. Dabei waren Abweichungen in der CD8+ Population deutlicher als in der CD4+ Population ausgeprägt. Unter IVIg-Therapie zeigten sich in beiden T-Zellpopulationen deutlich geringere Veränderungen im TCR-Repertoire und bei den Kontroll-Patienten insgesamt die geringsten Abweichungen. Der Einfluss von IVIg führte bei den CIDP-Patienten zu einer Angleichung an eine Gauß´sche Normalverteilung im TCR-Repertoire. Unsere Beobachtung einer TCR-Repertoire Veränderung in beiden T-Zell-Populationen betroffener Patienten unterstützt die Hypothese eines T-Zell vermittelten Pathomechanismus bei der Genese der CIDP, wobei die prädominante Verschiebung der CD8+ T-Zellen möglicherweise zusätzlich Hinweise auf virale Einflüsse bieten könnte. Die Veränderungen im TCR-Repertoire der einzelnen Vβ-Elemente präsentierten sich äußerst divers. Wir konnten kein einzelnes Vβ-Element identifizierten, das einen besonders hohen Anteil an Abweichungen aufwies. Der Befund unterstreicht die gegenwärtige Annahme einer polyklonalen T-Zell-Antwort als ursächlichen Mechanismus bei der Entstehung dieser behindernden Erkrankung. Chronic inflammatory demyelinating polyradiculoneuropathy (CIDP) is an acquired chronic autoimmune disorder of the peripheral nervous system. Current pathogenic concepts implicate both cellular and humoral immune responses to peripheral nerve antigens, although molecular targets remain elusive. Cellular infiltration, demyelination and to a varying degree axonal loss in the affected part of the nerve induce motor and sensory dysfunctions that may also result in ascending paralysis. One mainstay of treatment is intravenous immunoglobulins (IVIg), although the mechanism of action is not fully elucidated. The aim of this work was to investigate how IVIg therapy affects the T cell receptor (TCR) repertoire of peripheral venous lymphocytes of CIDP patients. We tried to identify a possible correlation between the clinical phenotype of patients affected by CIDP and potential predominant T cell populations in the peripheral venous blood. For this reason, TCR repertoires of CD4+ and CD8+ T cells from CIDP patients were analyzed by TCR spectratyping. We compared the changes of the TCR repertoire of CIDP patients without and under IVIg therapy and control patients. TCR repertoire of CIDP patients was distorted and oligoclonal T cell expansions were found both in the CD4+ and the CD8+ population. However, the degree of alterations did not correlate with the clinical presentation of the patients. Deviations in the CD8+ population were more pronounced than in the CD4+ population. Under IVIg therapy significantly fewer changes in the TCR repertoire were observed in both T cell populations. The TCR repertoire of IVIg treated patients was significantly normalized compared with non IVIg treated CIDP patients. Our observation of the profound oligoclonal response in T cell activation in both T cell populations supports the hypothesis that multiple peptides may induce and propagate this autoimmune-driven disease. The predominant shift of the CD8+ T cells indicates a potentially crucial role of CD8+ T cells in the immunopatho genesis of CIDP. The changes in the TCR repertoire of the individual Vβ elements were extremely diverse. A public expansion of a distinct TCR length in one Vβ element within a majority of affected patients was not detectable. These findings strengthen the hypothesis of a polyclonal T cell response as a causative mechanism in the development of this disabling disease.
Lizenz:	Urheberrechtsschutz
Fachbereich / Einrichtung:	Medizinische Fakultät
Dokument erstellt am:	08.11.2018
Dateien geändert am:	08.11.2018
Promotionsantrag am:	09.10.2017
Datum der Promotion:	06.11.2018