Dokument: Bedeutung der Hyaluronsäure-Synthase 3 für die Angiogenese und Arteriogenese

Titel:	Bedeutung der Hyaluronsäure-Synthase 3 für die Angiogenese und Arteriogenese
URL für Lesezeichen:	https://docserv.uni-duesseldorf.de/servlets/DocumentServlet?id=47770
URN (NBN):	urn:nbn:de:hbz:061-20181112-092715-3
Kollektion:	Dissertationen
Sprache:	Deutsch
Dokumententyp:	Wissenschaftliche Abschlussarbeiten » Dissertation
Medientyp:	Text
Autor:	Schneckmann, Rebekka [Autor]
Dateien:	[Dateien anzeigen] Adobe PDF [Details] 7,84 MB in einer Datei [ZIP-Datei erzeugen] Dateien vom 07.11.2018 / geändert 07.11.2018
Beitragende:	Univ.-Prof. Dr. rer. nat. Fischer, J. W. [Gutachter] Prof. Dr. Kassack, Matthias U. [Gutachter]
Dewey Dezimal-Klassifikation:	600 Technik, Medizin, angewandte Wissenschaften » 610 Medizin und Gesundheit
Beschreibungen:	Ischämische Herz-Kreislauf-Erkrankungen sind nach wie vor die Haupttodesursache weltweit. Lebensbedrohliche Komplikationen können durch den akuten Verschluss eines arteriellen Gefäßes entstehen. Wird die Durchblutung nicht unmittelbar und langfristig wiederhergestellt, so kann der Sauerstoffmangel im schlimmsten Fall zum Absterben des betroffenen Gewebes führen. Zwei körpereigene Prozesse, die zu einer Revaskularisierung ischämischen Gewebes und einer Kompensation von Durchblutungsstörungen beitragen können, sind die Angiogenese und Arteriogenese. In Ergänzung zu den bereits zur Verfügung stehenden Therapien könnte eine gezielte Stimulation dieser Prozesse zahlreichen Patienten mit ischämischen Herz-Kreislauf-Erkrankungen helfen und vor den Auswirkungen von Durchblutungsstörungen schützen. Es ist bekannt, dass sowohl Angiogenese als auch Arteriogenese durch die post-ischämische Entzündungsantwort stimuliert werden. In diesem Zusammenhang könnte die Hyaluronsäure-Synthase 3 (HAS3) ein interessantes Target darstellen, da sie bereits im Kontext von entzündlichen Gefäßpathologien wie der Atherosklerose untersucht wurde. In der vorliegenden Arbeit sollte der Einfluss der HAS3 auf Blutgefäßneubildung durch Angiogenese und die Erweiterung bereits bestehender Kollateralgefäße durch Arteriogenese ermittelt werden. Zu diesem Zweck wurden Has3-defiziente Mäuse und entsprechende WT Kontrollen in zwei unterschiedlichen Modellen der operativ induzierten Hinterlaufischämie (HLI) untersucht. In einem Modell der kritischen HLI wiesen Has3-defiziente Mäuse eine im Vergleich zu WT Mäusen signifikant verschlechterte Reperfusion auf. Die verschlechterte Durchblutung war dabei mit einer signifikant reduzierten Kapillardichte in ischämischen Unterschenkelmuskeln korreliert, wohingegen die basale Muskelkapillardichte sowie Retina-Vaskularisierung nicht durch das Fehlen der HAS3 beeinflusst wurden. Obwohl es zum untersuchten Zeitpunkt keine Unterschiede im Hinblick auf zirkulierende Immunzellen und Zyto- sowie Chemokine gab, deuteten Genexpressionsanalysen auf eine lokal veränderte Entzündungsantwort in Has3-defizienten Mäusen hin. In der Tat konnte eine signifikant verminderte Leukozyteninfiltration in Unterschenkelmuskeln festgestellt werden, welche sich in einer reduzierten Anzahl von neutrophilen Granulozyten und Makrophagen widerspiegelte. Has3-defiziente Mäuse wiesen auch in dem milden HLI-Modell eine signifikant verschlechterte Reperfusion im Vergleich zu WT Mäusen auf, was auf einer Störung der Arteriogenese beruhte. Allerdings konnte der beobachtete Phänotyp nicht auf eine veränderte Immunzell-Rekrutierung zum Oberschenkelmuskel zurückgeführt werden. Jedoch wies die Analyse der Flussvermittelten Vasodilatation (FMD) auf eine Störung der vaskulären Reagibilität in Has3-defizienten Mäusen hin. Es ist möglich, dass die unzureichende Vasodilatation bestehender Gefäße zu der verminderten Reperfusion in Has3-defizienten Mäusen beiträgt. Eine Beteiligung des Endothels ist wahrscheinlich, da endothelzell-spezifische Has3-defiziente Mäuse ebenfalls unter Perfusionsstörungen litten. Zusammenfassend sprechen die Ergebnisse dafür, dass die HAS3 im Kontext von ischämischen Herz-Kreislauf-Erkrankungen zu einer Neubildung von Kapillaren durch Angiogenese beiträgt, indem sie die Rekrutierung von Leukozyten zum ischämischen Gewebe vermittelt. Darüberhinaus ist die HAS3 an der Ausreifung von Kollateralen zu funktionsfähigen Arterien beteiligt, wobei die endotheliale HAS3 eine besondere Rolle zu spielen scheint. Ischemic cardiovascular diseases are still the main cause of death worldwide. Life-threatening complications can result from the acute occlusion of an arterial vessel. If perfusion is not restored immediately and over time, ischemia can ultimately lead to tissue death. Angiogenesis and arteriogenesis are two endogenous processes, which can contribute to revascularization of ischemic tissue and compensation of circulatory disorders. In addition to existing therapies, a targeted stimulation of these processes could potentially help numerous patients with ischemic cardiovascular diseases by protecting them against the effects of circulatory disorders. It’s known that angiogenesis as well as arteriogenesis are triggered by the post-ischemic inflammatory response. In this context, Hyaluronan synthase 3 (HAS3) could be an interesting target as it has been already described to be involved in the pathogenesis of atherosclerosis. Purpose of the present study was to elucidate the role of HAS3 in adaptive vessel growth by angiogenesis and arteriogenesis. To address these questions, Has3-deficient and WT mice were subjected to two different models of surgically induced hind limb ischemia (HLI). In a model of critical HLI, blood-flow recovery was significantly reduced in Has3-deficient mice. Impaired blood-flow was in line with a reduced capillary density in ischemic calf muscles, while basal muscle and retina vascularization were not affected by the deletion of HAS3. Although circulating immune cell subsets and circulatory cyto- and chemokines were not changed between Has3-deficient and WT mice, gene expression analysis revealed a locally impaired inflammatory response in Has3-deficient mice. Indeed, a decreased leucocyte infiltration could be detected in ischemic calf muscles, which was caused by a reduced number of neutrophils and macrophages. Similar to critical HLI, Has3-deficient mice showed an impaired reperfusion and collateral growth after mild HLI, while flow cytometric analysis of thigh muscle showed no differences in leukocyte recruitment. However, the analysis of flow mediated dilation (FMD) suggested an impaired vascular reactivity in Has3-deficient mice. A contribution of endothelial cells seems to be likely, because endothelial-specific deletion of Has3 showed similar results as compared to global deletion. It is possible, that insufficient vasodilation of pre-existing vessels contributes to the impaired reperfusion after mild HLI. In summary, HAS3 contributes to inflammation-driven neovessel-formation by mediating leukocyte recruitment as one major trigger for angiogenesis. Moreover, HAS3 is involved in the remodelling of collaterals to functional arteries. In this regard, HAS3 in endothelial cells seems to play an important role.
Lizenz:	Urheberrechtsschutz
Fachbereich / Einrichtung:	Medizinische Fakultät » Institute » Institut für Pharmakologie und Klinische Pharmakologie
Dokument erstellt am:	12.11.2018
Dateien geändert am:	12.11.2018
Promotionsantrag am:	18.06.2018
Datum der Promotion:	30.08.2018