Dokument: Hemmung von Funktion und Thromboxansynthese „ASS-resistenter“ Thrombozyten durch ausgewählte Cyclooxygenase-Inhibitoren
| Titel: | Hemmung von Funktion und Thromboxansynthese „ASS-resistenter“ Thrombozyten durch ausgewählte Cyclooxygenase-Inhibitoren | |||||||
| URL für Lesezeichen: | https://docserv.uni-duesseldorf.de/servlets/DocumentServlet?id=4769 | |||||||
| URN (NBN): | urn:nbn:de:hbz:061-20070605-115532-8 | |||||||
| Kollektion: | Dissertationen | |||||||
| Sprache: | Deutsch | |||||||
| Dokumententyp: | Wissenschaftliche Abschlussarbeiten » Dissertation | |||||||
| Medientyp: | Text | |||||||
| Autor: | Kim, Un-Hie [Autor] | |||||||
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| Beitragende: | Prof. Dr. med. Hohlfeld, Thomas [Betreuer/Doktorvater] Prof. Dr. Schipke, Jochen D. [Gutachter] | |||||||
| Stichwörter: | ASS-Resistenz, Aspirin-Resistenz, ASS-Nonresponder, ASS-resistente Thrombozyten, ACB-Operation, Cyclooxygenase, Cyclooxygenase-Inhibitoren, Thrombozyten-Aggregation, Thrombozyten, Thromboxan-Synthese | |||||||
| Dewey Dezimal-Klassifikation: | 600 Technik, Medizin, angewandte Wissenschaften » 610 Medizin und Gesundheit | |||||||
| Beschreibung: | Ein hoher Anteil der Patienten, die sich einer aortokoronaren Bypass-Operation (ACB-OP) unterziehen, weist in den ersten Tagen nach der Operation eine verminderte Sensitivität der Thrombozyten gegenüber Acetylsalicylsäure (ASS) auf. Der pharmakologische Mechanismus dieser „Resistenz“ ist nicht bekannt.
Die vorliegende Dissertation bearbeitet die Fragestellung, ob KHK-Patienten, bei denen nach ACB-OP eine derartige „Resistenz“ gegenüber ASS besteht, auch eine verminderte Sensitivität der Thrombozyten gegenüber anderen Analgetika/Antiphlogistika (NSAID) aufweisen, die ebenfalls Cyclooxygenasehemmer sind. Zur Bearbeitung des Themas wurden Blutproben von Patienten der Klinik für Thorax- und Kardiovaskuläre Chirurgie vor und an Tag 5 (±1 Tag) nach ACB-OP gewonnen und die Hemmung der Thrombozytenfunktion durch ASS im Vergleich zu ausgewählten Substanzen (Indometacin, Diclofenac, Naproxen, Flurbiprofen und Piroxicam) an plättchenreichem Plasma untersucht. Zur Beurteilung der Thrombozytenfunktion wurden die Thrombozyten-Aggregation und die thrombozytäre Thromboxan-Synthese gemessen. Zusätzlich wurde untersucht, ob durch selektive Hemmung der COX-2 die Thrombozytenfunktion ASS-resistenter Patienten inhibiert werden kann, da eine erhöhte COX-2-Aktivität von Thrombozyten als Ursache für ASS-Resistenz diskutiert wird. Die postoperative Prophylaxe arterieller Thrombosen wurde ab dem ersten Tag nach ACB-OP routinemäßig mit ASS (100 mg/d) durchgeführt. Die Thrombozytenfunktion war postoperativ (Tag 5) trotz dieser ASS-Behandlung nicht inhibiert. Auch durch in vitro Zugabe von ASS in Konzentrationen bis zu 100 µM wurde die Thrombozytenfunktion bei mehr als der Hälfte der Patienten nicht vollständig gehemmt. Bei diesen ASS-Nonrespondern bestand insgesamt ebenfalls eine verminderte Hemmbarkeit durch die untersuchten NSAID, wobei jedoch Unterschiede bestanden: Bei Indometacin und Diclofenac, beides Acetyl-substituierte Verbindungen, ergab sich ein besonders deutlicher und signifikanter Unterschied zwischen den IC50-Werten von ASS-Nonrespondern und ASS-Respondern. Etwas weniger, aber ebenfalls noch statistisch signifikant, war die Hemmung durch das Propionsäurederivat Flurbiprofen bei den ASS-Nonrespondern vermindert. Demgegenüber ergab sich bei Naproxen und Piroxicam (letzteres ohne Carboxylgruppe) nur ein tendenzieller Unterschied in der Thrombozytenaggregations- und Thromboxansynthesehemmung. Die Möglichkeit, dass die beobachtete „Resistenz“ gegenüber ASS und den vorgenannten Inhibitoren durch eine Hochregulation der ASS-insensitiven, induzierbaren Cyclooxygenase-Isoform COX-2 verursacht wurde, konnte mit einem hochselektiven COX-2 Inhibitor (DFP) sicher ausgeschlossen werden. Die in dieser Dissertation nachgewiesene, verminderte Hemmbarkeit der thrombozytären Cyclooxygenase (COX-1) durch ASS und andere, reversibel wirkende Inhibitoren, spricht für das Vorliegen einer Veränderung auf der Ebene der thrombozytären COX-1 (z.B. Interaktionen mit anderen Pharmaka, Mutation oder posttranslationale Modifikation), welche die Interaktion zwischen der thrombozytären Cyclooxygenase und den untersuchten Inhibitoren beeinträchtigt. | |||||||
| Lizenz: |  Urheberrechtsschutz | |||||||
| Fachbereich / Einrichtung: | Medizinische Fakultät | |||||||
| Dokument erstellt am: | 05.07.2007 | |||||||
| Dateien geändert am: | 05.07.2007 | |||||||
| Promotionsantrag am: | 20.12.2006 | |||||||
| Datum der Promotion: | 05.06.2007 |
