Dokument: Zelluläre und molekulare Wirkungen von Dammarenolsäure auf humane Krebszelllinien

Titel:	Zelluläre und molekulare Wirkungen von Dammarenolsäure auf humane Krebszelllinien
Weiterer Titel:	Cellular and molecular effects of dammarenolic acid on human cancer cell lines
URL für Lesezeichen:	https://docserv.uni-duesseldorf.de/servlets/DocumentServlet?id=47688
URN (NBN):	urn:nbn:de:hbz:061-20181029-103721-7
Kollektion:	Dissertationen
Sprache:	Deutsch
Dokumententyp:	Wissenschaftliche Abschlussarbeiten » Dissertation
Medientyp:	Text
Autor:	Bednarz, Ariane [Autor]
Dateien:	[Dateien anzeigen] Adobe PDF [Details] 2,41 MB in einer Datei [ZIP-Datei erzeugen] Dateien vom 28.10.2018 / geändert 28.10.2018
Beitragende:	Prof. Dr. Wim Wätjen [Gutachter] Prof. Dr. med. Kobbe, Guido [Gutachter]
Dewey Dezimal-Klassifikation:	600 Technik, Medizin, angewandte Wissenschaften » 610 Medizin und Gesundheit
Beschreibungen:	Die Dammarenolsäure ist ein, aus der Spezies Aglaia gewonnener, triterpener Naturstoff. Pflanzenbestandteile dieses Mahagonigewächses werden in der traditionellen Medizin indigener Völker, u.a. zur Behandlung von Tumoren eingesetzt. Da viele Medikamente ihren Ursprung in der Tier- und Pflanzenwelt haben, ist eine Untersuchung dieser Naturstoffe interessant. Für einige triterpene Naturstoffe konnte bereits eine Zytotoxizität nachgewiesen werden. Der Dammarenolsäure sind bisher vor allem antivirale und antibiotische Eigenschaften zugeschrieben. Hinsichtlich der Wirkung auf humane Krebszellen ist die Datenlage jedoch limitiert, so dass die Bestimmung und Charakterisierung der Zytotoxität von Dammarenolsäure auf Brust (MCF-7) - und Darmkrebszelllinien (Hct-116) ein wesentliches Ziel dieser Arbeit war. Als eine weitere Zielsetzung sollte geprüft werden, ob Dammarenolsäure als „Sensitizer“ für die zytotoxische Wirkung von TRAIL oder Doxorubicin agieren kann, da einige Tumorzellen Resistenzen gegen diese Substanzen aufweisen. Für beide Zelllinien konnte in den hier vorliegenden Untersuchungen eine dosisabhängige Toxizität beobachtet werden. Diese wurde durch Hinzunahme von Insulin signifikant verstärkt. Eine Inkubation mit Serum haltigem Medium führte zur nahezu vollständigen Aufhebung der zytotoxischen Wirkung von Dammarenolsäure. Dieser Effekt beruht am ehesten auf einer Bindung an Albumin. Lichtmikroskopische Befunde sowie die Bestimmung der Aktivität der Caspasen 3, 7, 8 und 9 legen nahe, dass die Wirkung der Dammarenolsäure zu einem wesentlichen Teil auf der Induktion des programmierten Zelltodes beruht. Weiterführende Untersuchungen legen nahe, dass in diesen Prozess weder eine Modifikation des pro-apoptotischen Proteins Bax von Relevanz ist, noch eine Modifikation des Redox-Status. Eine interessante Beobachtung war, dass es unter Dammarenolsäure zu einer deutlichen Abnahme der Aktivierung von ERK-Typ MAP Kinasen kommt und zu einer Zunahme der aktivierenden Phosporylierung der p38 MAP-Kinasen. Diese Beobachtung ist möglicherweise für die Apoptose-induzierende Wirkung von Dammarenolsäure von Bedeutung, da insbesondere über die Erk-Typ MAP Kinasen zumeist Wachstums-fördernde Effekte vermittelt werden. Eine weitere wichtige Beobachtung der hier zusammengefassten Arbeiten war, dass Dammarenolsäure zu einer Sensitivierung beider Karzinom-Zelllinien gegenüber der Wirkung von TRAIL bzw. von Doxorubicin führt. Dieser Effekt ist wahrscheinlich durch eine Verstärkung pro-apoptotischer Effekte zumindest mit bedingt. Bezüglich der molekularen Mechanismen, über die die Wirkung von Dammarenolsäure vermittelt werden, sind weiterführende Untersuchungen erforderlich. Dammarenolic acid can be isolated as a triterpene natural compound from Aglaia species. Extracts of these mahogany plants are widely used in traditional medicine of indigenous tribes, especially for treatment of cancer. Since the origin of many drugs derives from nature, it is important to research for natural products with anticancerous properties. Some triterpene natural compounds were proven to act as cytotoxic agents. Scientists have revealed an antiviral and antibacterial capacity of dammarenolic acid, however only minor data is available about cytotoxic activities of this substance. Therefore one main aim of this work was to identify and characterize the cytotoxicity of this natural compound on cell lines derived from breast cancer (MCF-7) and colonic cancer (Hct-116). Another purpose of this work was to inquire if dammarenolic acid works as a sensitizer to enhance the cytotoxic effects of TRAIL and doxorubicin respectively, as some cancer cells develop mechanisms to become resistant against these agents. After incubation, a dose dependant cytotoxicity was detected in both cell lines. Adding insulin to the nutrient solution leads to a significant increased cytotoxic effect, but with the addition of serum, especially albumin, dammarenolic acid failed to work as a cytotoxic agent. This is probably due to binding to albumin. Microscopic observations and determination of caspase activity 3, 7, 8 and 9 suggest that the cytotoxic effect of dammarenolic acid substantially relies on induction of programmed cell death. Further examinations suggest that neither Bax, nor modulation the redox system is of relevance for this effect. An interesting observation was that dammarenolic acid leads to a decreased activity of ERK MAP kinases, whereas the activity of p38 type MAP kinases declines. This may propably be of relevance for the apoptosis inducing effect, since ERK type MAP kinases mainly exert proliferating effects. Secondary it was shown, that dammarenolic acid sensitizes cancer cells to TRAIL and Doxorubicin. Enhancing the proapoptotic machinery is accounted for this effect to some extent. Regarding molecular mechanisms, further investigations of dammarenolic acid are required.
Lizenz:	Urheberrechtsschutz
Fachbereich / Einrichtung:	Medizinische Fakultät » Institute » Institut für Toxikologie
Dokument erstellt am:	29.10.2018
Dateien geändert am:	29.10.2018
Promotionsantrag am:	07.02.2018
Datum der Promotion:	23.10.2018