Dokument: Bedeutung von Rab11a und seinen Effektoren im insulininduzierten Vesikeltransport

Titel:	Bedeutung von Rab11a und seinen Effektoren im insulininduzierten Vesikeltransport
Weiterer Titel:	Functional role of Rab11a and its effectors in insulin-induced vesicle transport
URL für Lesezeichen:	https://docserv.uni-duesseldorf.de/servlets/DocumentServlet?id=4768
URN (NBN):	urn:nbn:de:hbz:061-20070611-080518-1
Kollektion:	Dissertationen
Sprache:	Deutsch
Dokumententyp:	Wissenschaftliche Abschlussarbeiten » Dissertation
Medientyp:	Text
Autor:	Schwenk, Robert [Autor]
Dateien:	[Dateien anzeigen] Adobe PDF [Details] 2,64 MB in einer Datei [ZIP-Datei erzeugen] Dateien vom 03.06.2007 / geändert 03.06.2007
Beitragende:	Prof. Dr. Eckel, Jürgen [Gutachter] Prof. Dr. Wunderlich, Frank [Gutachter]
Stichwörter:	Rab11, GLUT4, FAT/CD36 Insulin, FIPs
Dewey Dezimal-Klassifikation:	500 Naturwissenschaften und Mathematik » 540 Chemie
Beschreibungen:	Der Mechanismus, durch den Insulin die Glucoseaufnahme in Zellen stimuliert, beruht darauf, dass GLUT4 vermehrt aus intrazellulären Kompartimenten zur Plasmamembran transloziert wird. Seit mehreren Jahren ist bekannt, dass die Rab-GTPase Rab11a nach Stimulation mit Insulin an GLUT4-enthaltenden Vesikeln akkumuliert und zusammen mit GLUT4 an die Plasmamembran verschoben wird. Veränderte GLUT4-Translokationen nach Überexpression sowohl konstitutiv aktiver, als auch dominant negativer Rab11a Varianten deuten auf die Rolle der Rab11a in diesem Prozess hin. Völlig unklar ist allerdings, welche Signale Rab11a an den Vesikeln akkumulieren lässt und welche Funktion es dort einnimmt. Im Rahmen dieser Arbeit konnte gezeigt werden, dass Rab11a in intakten Myoblasten durch Insulin nach wenigen Minuten transient aktiviert wird. Die Aktivierung erfolgt kurz nach Phosphorlyierung der Akt durch Insulin, wird aber im Gegensatz zu dieser bereits nach wenigen Minuten wieder terminiert. Durch Hemmversuche und den Einsatz spezifischer siRNA ließ sich feststellen, dass diese Aktivierung von Rab11a durch den PI3-Kinasen-Signalweg und unterhalb der Akt vermittelt wird. Durch siRNA-vermittelte Genrepression von Rab11a und zwei seiner Effektoren, dem Rip11 und Rab11-FIP2, konnte gezeigt werden, dass Rab11a im Zusammenspiel mit Rab11-FIP2 die Internalisierung des Glucosetransporters GLUT4, wahrscheinlich den Transport von frühen Endosomen zum endosomalen Recycling-Kompartment, steuert. Auch die Endozytose des Fettsäurentransporters FAT/CD36 wird durch Rab11a reguliert. Allerdings konnte weder Rip11 noch Rab11-FIP2 als einzeln ausreichendes Effektorprotein in diesem Prozess identifiziert werden. The mechanism by which insulin stimulates glucose uptake in cells is based on increased translocation of GLUT4 from intracellular storage compartments to the plasma membrane. Since several years it is known that the small Rab-GTPase Rab11a accumulates in GLUT4 containing vesicles and is shifted to the plasma membrane with those vesicles in response to insulin. Altered GLUT4 translocation after overexpression of constitutive active and dominant negative Rab11a variants indicates the role of Rab11a in this process. However, it remained elusive which signals lead to an accumulation of Rab11a on those vesicles and which functional role the GTPase has. In this study in intact myoblasts it could be shown that Rab11a is activated rapidly and transiently by insulin. The activation occurs shortly after phosphorylation of Akt by insulin and, in contrast to Akt phosphorylation, is terminated after few minutes. By inhibition of PI3-kinase and siRNA mediated gene knockdown of Akt it could be shown that this activation goes along the PI3-kinase pathway and occurs downstream of Akt. Gene knockdown of Rab11a and two of its effectors, Rip11 and Rab11-FIP2, showed that Rab11a in concert with Rab11-FIP2 mediates the internalization of the glucose transporter GLUT4, probably the transport from early endosomes to the endosomal recycling compartment. The endocytosis of the fatty acid translocase FAT/CD36 is also regulated by Rab11a. However, neither Rip11 nor Rab11-FIP2 could be identified as the major effector protein mediating this process.
Lizenz:	Urheberrechtsschutz
Fachbereich / Einrichtung:	Mathematisch- Naturwissenschaftliche Fakultät
Dokument erstellt am:	03.06.2007
Dateien geändert am:	03.06.2007
Promotionsantrag am:	20.03.2007
Datum der Promotion:	29.05.2007