Dokument: Cutaneous defense against Candida albicans: modulation of chemokine-driven anti-microbial immune responses

Titel:	Cutaneous defense against Candida albicans: modulation of chemokine-driven anti-microbial immune responses
URL für Lesezeichen:	https://docserv.uni-duesseldorf.de/servlets/DocumentServlet?id=47664
URN (NBN):	urn:nbn:de:hbz:061-20181126-081940-3
Kollektion:	Dissertationen
Sprache:	Englisch
Dokumententyp:	Wissenschaftliche Abschlussarbeiten » Dissertation
Medientyp:	Text
Autor:	Smit, Flora [Autor]
Dateien:	[Dateien anzeigen] Adobe PDF [Details] 7,76 MB in einer Datei [ZIP-Datei erzeugen] Dateien vom 25.10.2018 / geändert 25.10.2018
Beitragende:	Prof. Dr. B. Homey [Betreuer/Doktorvater] Prof. Dr. Joachim Ernst [Gutachter]
Dewey Dezimal-Klassifikation:	500 Naturwissenschaften und Mathematik » 570 Biowissenschaften; Biologie
Beschreibungen:	The opportunistic pathogen Candida albicans is a widespread commensal of humans, occupying niches in the gastro-intestinal tract, oral and vaginal mucosae, and the dermal surface. Host defense against invasive C. albicans involves a complex regulatory network of immune components and is heavily dependent on both neutrophils and Th17-derived cytokines. Both these cell types also form the basis of the inflammatory loop characteristic of psoriasis where IL-17 and IL-22 induce keratinocytes towards hyperproliferation. In addition to the shared immune elements involved in both host defense against C. albicans infection and psoriatic inflammation, both these processes may also occur within the same anatomical niche in the case of psoriasis intertriginosa. Our aim was to assess the effect of local exposure to C. albicans previous to psoriatic inflammation on the severity of said inflammation as well as on host chemokine responses. To investigate this, we employed both in vitro and in vivo methods. Cultured human primary keratinocytes were stimulated with live C. albicans and expressed inflammatory chemokines including neutrophil-recruiting CXCL8. Moreover, neutrophils stimulated with C. albicans responded by undergoing NETosis in a dose-dependent manner. Using an established murine model for psoriasis-like skin inflammation we were able to show that chemokine receptors CCR6 and CCR10 are not essential for the development of psoriasis-like skin inflammation in vivo. Furthermore, we adapted this psoriasis-like model to include cutaneous exposure to live C. albicans under occlusion for 72 hours prior to the induction of psoriatic inflammation. This combined model showed increased inflammation in response to C. albicans even after the initial fungal burden was cleared. Subsequent flow cytometric analyses of draining lymph nodes revealed that the level of IL-17-producing cells was increased in this group. Taken together, these results suggest that cutaneous pre-exposure to C. albicans may trigger or exacerbate psoriatic inflammation. Der opportunistischer Krankheitserreger Candida albicans ist ein häufiger Kommensale des menschlichen Körpers, der vor allem den Gastrointestinaltrakt, die oralen und vaginalen Schleimhäute sowie die Oberflache der Dermis besiedelt. Die Immunantwort des Wirtes gegen invasive C. albicans erfordert ein komplex regulierentes Netzwerk bestehend aus Komponenten des Immunssystems und ist abhängig von sowohl Neutrophilen Granulozyten als auch Zytokinen freigesetzt durch Th17 Zellen. Neutrophile und Th17 Zellen fördern außerdem die entzündlichen Prozesse der Psoriasis und induzieren durch die Freisetzung von IL-17 und IL-22 die charakteristische Hyperproliferation der Keratinozyten. Sowohl die Immunantwort gegen C. albicans als auch die Entzündungsreaktionen der Psoriasis spielen auch im Krankheitsbild der Psoriasis intertriginosa eine wesentliche Rolle. Ziel dieser Studie war es den Effekt von lokaler C. albicans Exposition auf die Entzündungsreaktionen der Psoriasis sowie das assoziierte Zytokinprofil zu ermitteln. Dafür haben wir sowohl in vitro als auch in vivo Methoden eingesetzt. Nach Stimulation von humanen primäre Keratinozyten mit lebendem C. Albicans in vitro, konnten wir eine erhöhte Expression von entzündungsspezifischen Zytokinen, wie dem Neutrophilen Chemokin CXCL8 detektieren . Die Stimulation von Neutrophilen mit C. albicans zeigte eine dosisabhängige Induzierung von NETose, in vitro. Mittels eines etabliertem Tiermodells für Psoriasis-ähnliche kutane Entzündung konnten wir zeigen, dass die beiden Chemokinrezeptoren, CCR6 und CCR10, nicht essenziell für die Entstehung von Psoriasis-ähnlichen Entzündungen in vivo sind. Als Adaption unseres Tiermodells haben wir die Maushaut mit lebenden C. albicans behandelt und die Stelle für 72 Stunden unter Okklusion gehalten. Die nachfolgende Induktion der Psoriasis validierte eine erhöhte Entzündungsreaktion auf C. Albicans in diesem kombinierten Tiermodell. Dieser Effekt war auch, nachdem der Hefepilz nicht mehr vorhanden war, deutlich messbar. Mittels Durchflusszytometrie konnten wir in den drainierenden Lymphknoten dieser Messgruppe eine erhöhte Anzahl IL-17 produzierender Zellen, im Vergleich zur Kontrollgruppe, detektieren. Zusammenfassend deuten die Ergebnisse darauf hin, dass kutane Exposition mit C. albicans die Entzündungsreaktionen der Psoriasis auslösen oder gar verschlimmern kann.
Lizenz:	Urheberrechtsschutz
Fachbereich / Einrichtung:	Mathematisch- Naturwissenschaftliche Fakultät » WE Biologie
Dokument erstellt am:	26.11.2018
Dateien geändert am:	26.11.2018
Promotionsantrag am:	09.07.2018
Datum der Promotion:	21.09.2018