Dokument: Einflussfaktoren auf die Insulinsensitivität in Adipositas und Diabetes mellitus Typ 2

Titel:Einflussfaktoren auf die Insulinsensitivität in Adipositas und Diabetes mellitus Typ 2
Weiterer Titel:Determinants of insulin sensitivity in obesity and recent-onset type 2 diabetes mellitus
URL für Lesezeichen:https://docserv.uni-duesseldorf.de/servlets/DocumentServlet?id=47625
URN (NBN):urn:nbn:de:hbz:061-20181024-074900-7
Kollektion:Dissertationen
Sprache:Englisch
Dokumententyp:Wissenschaftliche Abschlussarbeiten » Dissertation
Medientyp:Text
Autor: Apostolopoulou, Maria [Autor]
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Dateien vom 22.10.2018 / geändert 22.10.2018
Beitragende:Prof. Dr. Roden, Michael [Gutachter]
Prof. Dr. med. vom Dahl, Stephan [Gutachter]
Dewey Dezimal-Klassifikation:600 Technik, Medizin, angewandte Wissenschaften » 610 Medizin und Gesundheit
Beschreibungen:Die Insulinresistenz, ein Hauptmerkmal des Typ-2-Diabetes (T2D) ist mit vererbten und erworbenen Störungen der mitochondrialen Funktion des Skelettmuskels assoziiert. Die erhöhte Verfügbarkeit von freien Fettsäuren (FFS) bewirkt Insulinresistenz, beeinträchtigt die mitochondriale Funktion und begünstigt die Entstehung einer nicht-alkoholischen Fettleber (NAFLD). Derzeit ist dennoch unklar, welche Faktoren die Assoziation von Insulinsensitivität und mitochondrialer Funktion bei Patienten mit neu diagnostiziertem, metabolisch gut eingestelltem T2D beeinflussen und ob spezifische Lipidmetabolite zu Insulinresistenz, abnormer mitochondrialer Funktion und so zu NAFLD beitragen.
Diese Fragen wurden in einer Studie mit 136 neu-diagnostizierten, gut eingestellten Patienten mit T2D, Teilnehmern der Deutschen Diabetes Studie (GDS) und in einer weiteren Studie mit 21 Teilnehmern der Bariatrix-Studie (7 normalgewichtige und 14 übergewichtige Patienten mit und ohne NAFLD) untersucht. Alle Teilnehmer wurden einer ausführlichen metabolischen Phänotypisierung mittels Goldstandardmethoden, wie hyperinsulinämisch-euglykämischen Clamps zur Bestimmung der Insulinsensitivität (M-Wert) unterzogen. Bei den Teilnehmern der GDS Studie wurden zusätzlich eine indirekte Kalorimetrie und eine Spiroergometrie zur Messung der metabolischen Flexibilität (ΔRQ) und der maximalen Sauerstoffaufnahme (VO2max) als Parameter des Energiestoffwechsels durchgeführt. In der Bariatrix-Studie wurde die direkte Messung der hepatischen oxidativen Kapazität und Inflammation mit „Targeted Lipidomics“ zur Bestimmung von Sphingolipiden in verschiedenen Geweben kombiniert.
Die erste Studie zeigte, dass ΔRQ und VO2max, trotz verschiedener Adjustierungen, unabhängig voneinander mit dem M-Wert in neu-diagnostizierten T2D-Patienten assoziiert sind. Diese Korrelationen wurden nur nach Adjustierung für FFS aufgehoben. ΔRQ war mit FFS positiv assoziiert und VO2max war bei den Trägern eines Polymorphismus im FTO-Gen erniedrigt und korrelierte negativ mit dem C-reaktiven Protein (CRP). Die zweite Studie ergab, dass Patienten mit NAFLD eine höhere hepatische Konzentration der Gesamt-Ceramide aufweist. Spezifische Serum-Ceramide sind mit der peripheren Insulinresistenz assoziiert. Im Besonderen korrelierten das hepatische Ceramid 16:0 und Lactosylceramide mit erhöhtem oxidativen Stress und Inflammation in der Leber.
Zusammenfassend spielen zirkulierende FFS auch in den Frühstadien der Krankheitsmanifestation des T2D eine Hauptrolle, in dem sie die mitochondriale Funktion des Skelettmuskels und der peripheren Insulinsensitivität beeinträchtigen. Spezifische Sphingolipide im Serum und in der Leber scheinen für die Insulinresistenz, hepatische Inflammation und die Progression der NAFLD von Bedeutung zu sein.

Insulin resistance, a key feature of type 2 diabetes (T2D), has been associated with inherited and acquired abnormalities of skeletal muscle mitochondrial function. Increased availability of free fatty acids (FFA) is involved in insulin resistance, impairment of mitochondrial function and non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD). However, it remains unclear, which factors influence the associations of insulin sensitivity with mitochondrial function in patients with recent-onset, well-controlled T2D and whether specific lipid metabolites contribute to insulin resistance and abnormal mitochondrial function and thereby promote NAFLD.
These questions were addressed by one study in 136 patients with metabolically well-controlled, recent-onset T2D, enrolled in the German Diabetes Study (GDS), and another study in 21 participants (7 lean controls and 14 obese with or without NAFLD) of the Bariatrix study. All volunteers underwent thorough metabolic phenotyping using gold standard methodology, including hyperinsulinemic-euglycemic clamps for measuring insulin sensitivity (M-value). GDS participants also underwent indirect calorimetry and spiroergometry to assess metabolic flexibility (ΔRQ) and maximal oxygen uptake (VO2max), respectively, as measures of whole body energy metabolism. In the Bariatrix study, direct measurement of hepatic oxidative capacity and inflammation was combined with targeted lipidomics to quantify sphingolipid concentrations in various tissues.
The first study revealed that in recent-onset T2D, ΔRQ and VO2max independently associate with the M-value, even upon various adjustments and that only fasting FFA could abolish these relationships. ΔRQ associated positively with FFA, whereas VO2max was lower in the carriers of a polymorphism in the fat and obesity-related (FTO) gene and related negatively with C-reactive protein. The second study found that NAFLD patients feature higher total hepatic ceramide levels. Specific serum ceramide species correlated with peripheral insulin resistance. Particularly, hepatic ceramide 16:0 and lactosylceramides also correlated with increased oxidative stress and inflammation in the liver.
In conclusion, circulating FFA play a central role even in the early course of T2D, affecting muscle mitochondrial function and peripheral insulin sensitivity. In particular, increased serum and hepatic sphingolipid species seem to be important for the development of insulin resistance and hepatic inflammation and the progression of NAFLD.
Fachbereich / Einrichtung:Medizinische Fakultät
Dokument erstellt am:24.10.2018
Dateien geändert am:24.10.2018
Promotionsantrag am:14.09.2014
Datum der Promotion:16.10.2018
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