Dokument: Die Rolle der Hyaluronsäure in der Tumorprogression und Tumor-Stroma-Interaktion
| Titel: | Die Rolle der Hyaluronsäure in der Tumorprogression und Tumor-Stroma-Interaktion | |||||||
| Weiterer Titel: | The role of the hyaluronic acid in tumour progression and tumour-stroma-interaction | |||||||
| URL für Lesezeichen: | https://docserv.uni-duesseldorf.de/servlets/DocumentServlet?id=47494 | |||||||
| URN (NBN): | urn:nbn:de:hbz:061-20181011-094817-2 | |||||||
| Kollektion: | Dissertationen | |||||||
| Sprache: | Deutsch | |||||||
| Dokumententyp: | Wissenschaftliche Abschlussarbeiten » Dissertation | |||||||
| Medientyp: | Text | |||||||
| Autor: | Vogeley, Christian [Autor] | |||||||
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| Beitragende: | Univ.-Prof. Dr. rer. nat. Fischer, J. W. [Betreuer/Doktorvater] Prof. Dr. Kassack, Matthias U. [Gutachter] | |||||||
| Dewey Dezimal-Klassifikation: | 600 Technik, Medizin, angewandte Wissenschaften » 610 Medizin und Gesundheit | |||||||
| Beschreibungen: | Tumorerkrankungen stellen eine der häufigsten Todesursachen weltweit dar, wobei
90 % der Todesfälle aus den durch Metastasierung entstandenen Sekundärtumoren resultieren. Sowohl die Tumorprogression, als auch die Metastasierung eines Tumors wird durch das umliegende Gewebe beeinflusst, das sich aus stromalen Zellen, Blutgefäßen und der extrazellulären Matrix (EZM) zusammensetzt. Ein Hauptbestandteil der EZM ist die Hyaluronsäure (HA), wobei es sich um ein unverzweigtes Polysaccharid handelt, welches die Tumorprogression unterstützen kann. Mesenchymale Stammzellen (MSC), als Bestandteil der Mikroumgebung des Tumors, fördern zusätzlich das Tumorwachstum aufgrund ihrer immunsuppressiven Eigenschaften. In vorangegangenen Arbeiten konnte gezeigt werden, dass die HA-System assoziierten Gene der HA-Synthase 3 (HAS3), Hyaluronidase 1 (HYAL1) und -2 (HYAL2) im Vergleich zu normalen humanen epithelialen Keratinozyten (NHEK) überexprimiert sind. In der vorliegenden Arbeit wurde gezeigt, dass die nach Spaltung durch HYAL1 entstehende niedermolekulare HA (LMW-HA) zu einer Aktivierung der antiapoptotischen TLR4-TAK1-Signalkaskade führte. Somit induzierte die Herabregulierung von HYAL1 in der Plattenepithelkarzinomzelllinie A431, jedoch nicht in NHEKs oder humanen dermalen Fibroblasten (NHDF), einen apoptotischen Phänotyp. Die Abhängigkeit der TAK1-Aktivierung konnte immunhistologisch in humanen Proben von Patienten mit M. Bowens oder kutanem Plattenepithelkarzinom (kPEK) bestätigt werden. Des Weiteren führte die Modulation des HA-Systems durch den HAS-Inhibitor 4-Methylumbelliferon (4-MU) und den Hyaluronidase-Inhibitor Ascorbinsäurepalmitat (Vcpal) zu einer erhöhten Apoptoserate in vitro und zu einem reduzierten Tumorwachstum in vivo. Untersuchungen der Tumor-Stroma-Interaktion ergaben, dass die Mammakarzinom- Zelllinien MCF-7 und MDA-MB-231 die HA-Synthese in Knochenmarks-isolierten MSCs (bmMSC) induzierten, wohingegen die Gliomablastomzelllinie U87-MG auf die HAProduktion keinen Einfluss hatte. Zusätzlich inhibierten MDA-MB-231-Zellen die adipogene Differenzierung der bmMSCs. Ein genereller Einfluss der HA in der Aufrechterhaltung des pluripotenten Potentials der bmMSCs wurde durch die erhöhte adipogene Differenzierung nach Stimulation mit 4-MU nachgewiesen. Des Weiteren konnte gezeigt werden, dass adipogen differenzierte MSCs (adipoMSC) ein reduziertes immunmodulatorisches Potential aufwiesen und die Proliferation der Tumorzellen reduzierten. In der vorliegenden Arbeit wurden verschiedene Aspekte der HA in der Tumorprogression dargestellt. LMW-HA aktivieren eine anti-apoptotische Signalkaskade in PEK-Zellen. Die Induktion der HA-Synthese in bmMSCs durch invasive Mammakarzinom-Zellen führt zu einer reduzierten adipoogenen Differenzierung.Dadurch etablieren diese Zellen möglicherweise die eigene pre-metastatische Nische durch die Aufrechterhaltung des immunsuppressiven Potentials der bmMSCs.Cancer is one of the major causes of death worldwide. Metastasis resulting from a primary tumour, are responsible for 90% of human cancer deaths. Both tumour progression and metastasis are influenced by the tumour microenvironment, which is composed of stromal cells, blood vessels, cytokines and the extracellular matrix (ECM). The ECM-molecule Hyaluronic acid (HA) is an unbranched polysaccharide and was shown to have various tumorigenic properties. Mesenchymal stem cells (MSC) are able to infiltrate the tumour stroma and promote tumour growth mainly by their immunsuppressive potential. Here, comparison of mRNA expression revealed an increase of the hyaluronan (HA) associated genes Hyaluronan-Synthase 3 (HAS3), Hyaluronidase 1 (HYAL1) and Hyaluronidase 2 (HYAL2) in the cutaneous squamous cell cancer (cSCC) cell line A431 compared with normal epithelial keratinocytes (NHEK). Low molecular weight HA (LMWHA) generated by HYAL1 activated the anti-apoptotic TLR4-TAK1 signalling pathway. Interference of the HYAL1-expression by siRNA induced an apoptotic phenotype in A431 cells, whereas non-cancerous cells were not affected. Human samples taken from patients diagnosed with either M. Bowen or SCC, showed a positive correlation between HYAL1-expression and TAK1-activation. The pharmacological modulation of the HA system with the HAS-inhibitor 4-methylumbelliferone (4-MU) or the Hyaluronidaseinhibitor ascorbic acid 6-palmitate (Vcpal) induced apoptosis in A431 cells in vitro and reduced tumour progression in vivo. Investigations of the tumour-stroma-interaction revealed that the breast cancer cell lines MCF-7 and MDA-MB-231 induced HA-synthesis in bone marrow derived MSCs (bmMSC), whereas the glioblastoma cell line U87-MG had no influence on HAproduction. Additionally, MDA-MB-231 cells were able to inhibit adipogenic differentiation of bmMSCs. A general role of HA in maintaining the stemness of bmMSCs could be shown by inducing differentiation in the presence of 4-MU which enhanced the adipogenic differentiation potential. Furthermore, it was shown that adipogenic differentiated bmMSCs have a reduced immunomodulatory potential and inhibit the proliferation of tumour cells. In this thesis, two different mechanisms were investigated how HA contributes to tumour progression. In cSCC LMW-HA activates an anti-apoptotic signalling pathway and supports tumour survival. The induction of HA-synthesis in bmMSCs by invasive breast cancer cells interferes with the adipogenic differentiation potential and maintains the immunomodulatory potential. Thereby, invasive breast cancer cells may be able to create a pre-metastatic microenvironment. | |||||||
| Lizenz: |  Urheberrechtsschutz | |||||||
| Fachbereich / Einrichtung: | Mathematisch- Naturwissenschaftliche Fakultät | |||||||
| Dokument erstellt am: | 11.10.2018 | |||||||
| Dateien geändert am: | 11.10.2018 | |||||||
| Promotionsantrag am: | 06.02.2018 | |||||||
| Datum der Promotion: | 06.09.2018 |
