Dokument: Regulation von Thioredoxin-1 und Mitochondrien-abhängigen zellulären Funktionen im kardiovaskulären System
| Titel: | Regulation von Thioredoxin-1 und Mitochondrien-abhängigen zellulären Funktionen im kardiovaskulären System | |||||||
| Weiterer Titel: | Regulation of Thioredoxin-1 and mitochondria-dependent cellular functions in the cardiovascular system | |||||||
| URL für Lesezeichen: | https://docserv.uni-duesseldorf.de/servlets/DocumentServlet?id=47099 | |||||||
| URN (NBN): | urn:nbn:de:hbz:061-20180919-100922-6 | |||||||
| Kollektion: | Dissertationen | |||||||
| Sprache: | Deutsch | |||||||
| Dokumententyp: | Wissenschaftliche Abschlussarbeiten » Dissertation | |||||||
| Medientyp: | Text | |||||||
| Autor: | Jakobs, Philipp [Autor] | |||||||
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| Beitragende: | Prof. Dr. Haendeler, Judith [Gutachter] [im Online-Personal- und -Vorlesungsverzeichnis LSF anzeigen] Prof. Dr. Gödecke, Axel [Gutachter] | |||||||
| Dewey Dezimal-Klassifikation: | 500 Naturwissenschaften und Mathematik » 570 Biowissenschaften; Biologie | |||||||
| Beschreibungen: | Das Altern ist ein unabhängiger Risikofaktor für eine Vielzahl von Erkrankungen. Externe Risikofaktoren, wie z.B. Luftverschmutzung oder Ernährung, können den Alterungsprozess beeinflussen und damit die Entstehung von Krankheiten beschleunigen oder verzögern. Während des Alterungsprozesses kommt es zu einer Störung der Redoxhomöostase, verbunden mit einer Erhöhung von reaktiven Sauerstoffspezies und zu einer Einschränkung der mitochondriellen Atmung.
Ziel dieser Arbeit war die Aufklärung von molekularen Mechanismen, die in der Lunge und im Herzkreislaufsystem zu den genannten Veränderungen beitragen, um langfristig präventive oder therapeutische Strategien entwickeln zu können. In der Lunge als Eintrittsorgan für Partikel kommt es zu Veränderungen der Lungenepithelzellen. In dieser Arbeit konnte gezeigt werden, dass ultrafeine Kohlenstoffpartikel als ein Hauptbestandteil der Luftverschmutzung, abhängig von Caveolin-1 und von reaktiven Sauerstoffspezies, den epidermalen Wachstumsfaktor Rezeptor und daraus resultierend die Protein Kinase B sowie die Mitogen-aktivierte Protein Kinase aktivieren. Zudem bedingen Kohlenstoffpartikel den Verlust der Zell-Zell Kommunikation, ein weiteres bekanntes Zeichen des Alterungsprozesses und von chronisch obstruktiver Lungenerkrankung. Im Zusammenhang mit Ernährung konnte am Beispiel von Koffein eine Funktionsverbesserung in verschiedenen Zellen des kardiovaskulären Systems gezeigt werden. Koffein steigert die Komplex I-abhängige Atmung der Mitochondrien im Herzen, verstärkt die migratorische Kapazität der Endothelzellen und fördert die Differenzierung von kardialen Fibroblasten in Myofibroblasten. Auch die zuletzt genannten Effekte sind abhängig von der Atmungskettenfunktion. Der zugrunde liegende Mechanismus ist eine durch Koffein induzierte Translokation des Zellzyklusinhibitors CDKN1B/p27 in die Mitochondrien. Die Funktionalität von Mitochondrien wird eingeschränkt durch Erhöhung von reaktiven Sauerstoffspezies. Deren Produktion wirken verschiedene anti-oxidative Systeme entgegen. Ein wesentliches dieser Systeme im Endothel ist das Thioredoxin-1 System. Neben seiner Funktion als Oxidoreduktase wirkt Thioredoxin-1 anti-apoptotisch. In dieser Arbeit wurde „apurinic/apyrimidinic endodeoxyribonuklease 1“ (APEX1) erstmalig als Regulator von Thioredoxin-1 identifiziert. APEX1 verhindert durch Inhibition der proteolytischen Aktivierung der Protease Cathepsin D die Degradation von Thioredoxin-1 und so die Induktion von Apoptose in Endothelzellen. Für diesen protektiven Effekt sind die ersten 20 Aminosäuren von APEX1 ausreichend. Die Ergebnisse dieser Arbeit untermauern, dass die Mitochondrien und die Redoxhomöostase eine wesentliche Rolle im Alterungsprozess und damit bei alters-assoziierten Erkrankungen spielen. Verbesserung der Mitochondrienfunktion durch Erhöhung von CDKN1B/p27 in den Mitochondrien und/oder Gabe eines Peptides, das die ersten 20 Aminosäuren von APEX1 enthält, könnten neue Ansätze zur Prävention oder Therapie Alters-assoziierter Erkrankungen darstellen.Aging is an independent risk factor for multiple diseases. External risk factors like air pollution or diet can influence the aging process and thereby enhance or delay the development of diseases. Aging is associated with a disturbance of the redox homeostasis accompanied by an increase of reactive oxygen species and impairment in mitochondrial respiration. The aim of this work was to elucidate molecular mechanisms that contribute to the aforementioned changes in the lung and in the cardiovascular system in order to develop preventive or therapeutic strategies. Inhalation of particles leads to alterations of lung epithelial cells. In this work it could be shown that ultrafine carbon particles as a major component of air pollution activate the epidermal growth factor as well as the protein kinase B and the mitogen-activated protein kinase in a caveolin-1 and reactive oxygen species dependent manner. Moreover, treatment with ultrafine carbon parti-cles leads to loss of cell-cell-communication, which is a further hallmark of aging and chronic ob-structive pulmonary disease. In the context of diet, caffeine improves functions of different cells within the cardiovascular system. Caffeine increases complex I dependent respiration in heart mi-tochondria, enhances migratory capacity of endothelial cells, and improves differentiation of cardi-ac fibroblast into myofibroblasts. The latter two effects also depend on mitochondrial respiration. The underlying mechanism is a caffeine-induced translocation of the cell cycle inhibitor CDKN1B/p27 into mitochondria. The functionality of mitochondria is reduced by increased reactive oxygen species formation. Their production is counteracted by various anti-oxidative systems. One of the most important of these systems in the endothelium is the Thioredoxin-1 system. Besides the function as an oxidoreductase, Thioredoxin-1 acts anti-apoptotic. In this study apurinic/apyrimidinic endodeoxyribonuklease 1 (APEX1) was for the first time identified as a regulator of Thioredoxin-1. APEX1 inhibits the degradation of Thioredoxin-1 by inhibiting the proteolytic activation of the prote-ase Cathepsin D and, thus, apoptosis induction in endothelial cells. The first 20 amino acids of APEX1 are sufficient for this protective effect. The results of this work confirm that mitochondria and redox homeostasis play an essential role in the aging process and thereby in age-associated diseases. Improvement of mitochondrial function by increasing CDKN1B/p27 in the mitochondria and/or administration of a peptide containing the first 20 amino acids of APEX1 may represent new approaches to prevent or treat age-associated diseases. | |||||||
| Lizenz: |  Urheberrechtsschutz | |||||||
| Fachbereich / Einrichtung: | Mathematisch- Naturwissenschaftliche Fakultät » WE Biologie | |||||||
| Dokument erstellt am: | 19.09.2018 | |||||||
| Dateien geändert am: | 19.09.2018 | |||||||
| Promotionsantrag am: | 30.05.2018 | |||||||
| Datum der Promotion: | 04.07.2018 |
