Dokument: Novel Technologies Enabling Flexible Drug Dosing of Enalapril Maleate and Hydrochlorothiazide For Paediatric Use
| Titel: | Novel Technologies Enabling Flexible Drug Dosing of Enalapril Maleate and Hydrochlorothiazide For Paediatric Use | |||||||
| Weiterer Titel: | Neue Technologien welche ein flexibles Dosieren von Enalaprilmaleat und Hydrochlorothiazid für pädiatrische Patienten ermöglichen | |||||||
| URL für Lesezeichen: | https://docserv.uni-duesseldorf.de/servlets/DocumentServlet?id=46964 | |||||||
| URN (NBN): | urn:nbn:de:hbz:061-20180910-085752-8 | |||||||
| Kollektion: | Dissertationen | |||||||
| Sprache: | Englisch | |||||||
| Dokumententyp: | Wissenschaftliche Abschlussarbeiten » Dissertation | |||||||
| Medientyp: | Text | |||||||
| Autor: | Thabet, Yasmin [Autor] | |||||||
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| Beitragende: | Prof. Dr. Breitkreutz, Jörg [Gutachter] Prof. Dr. Kleinebudde, Peter [Gutachter] | |||||||
| Dewey Dezimal-Klassifikation: | 600 Technik, Medizin, angewandte Wissenschaften » 610 Medizin und Gesundheit | |||||||
| Beschreibungen: | Zusammenfassung
Die Ära der personalisierten Medizin wurde zum neuen Paradigma des Gesundheitssystems erklärt. Das Wissen über individuelle Genexpressionen, Enzymregulationen und metabolische Prozesse führte zu dem Schluss, dass verschiedene Patienten in Abhängigkeit ihrer enzymatischen Ausstattung unterschiedliche Wirkstoffmengen benötigen, um einen therapeutischen Erfolg zu erzielen. Nicht nur die Erwachsenen, sondern insbesondere die pädiatrischen Patienten weisen jedoch spezielle Bedürfnisse auf, da ihre körperliche Entwicklung noch nicht abgeschlossen ist und die therapeutische Dosierung nicht einfach von einem erwachsenen Patienten auf ein Kind übertragen werden kann. Aufgrund mangelnder Studien in Kindern sind jedoch nur begrenzt Arzneimittel in altersgerechten Darreichungsformen verfügbar. Die zuständige europäische Behörde reagierte darauf mit dem Einführen des pädiatrischen Prüfkonzepts, welches Voraussetzung für das Erlangen der Marktzulassung wurde. Dies führte zur Entwicklung neuer Arzneiformen, welche mitunter speziell für die pädiatrischen Patienten konzipiert wurden. Orodispersible Arzneiformen (insbesondere Minitabletten und Filme) stellten sich als die vielversprechendsten Darreichungsformen heraus. Sie decken von der Geburt bis zum Erwachsenenalter alle Altersgruppen ab und sind darüber hinaus ebenfalls für die geriatrische Population geeignet. Die pädiatrischen Prüfkonzepte umfassen jedoch nicht nur die Formulierungsentwicklung neuer Arzneimittel, sondern auch die Durchführung präklinischer und klinischer Studien sowie die Evaluation der adäquaten und präzisen Verabreichung der Dosis. Außerdem werden Untersuchungen zu potenziellen Manipulationen der Arzneimittel (z.B. gleichzeitige Applikation mit kindgerechten Getränken) gefordert. Im Rahmen eines pädiatrischen Prüfkonzeptes von orodispersiblen Enalapril Minitabletten wurde in dieser Arbeit ein geeignetes Dosierschema entwickelt, welches alle Altersklassen umfasst und ein einfaches und präzises Dosieren ermöglicht. Außerdem wurde die Wirkstoffstabilität in diversen kindgerechten Getränken untersucht. Die gleichzeitige Applikation der Minitabletten mit Getränken kann nach den vorliegenden Ergebnissen nicht empfohlen werden. Enalapril war zwar über den untersuchten Zeitraum in allen untersuchten Getränken stabil, jedoch beeinflussten die verschiedenen Getränke die Zerfallszeit der Tabletten. Die Zerfallszeit ist jedoch ein qualitätsbestimmendes Merkmal von orodispersriblen Tabletten und kann die Bioverfügbarkeit des Wirkstoffes beeinträchtigen und das Risiko des Verschluckens erhöhen. Darüber hinaus wurde die Arzneistoff-Applikation über nasogastrale Sonden untersucht. Die Gabe von Enalapril Minitabletten über nasogastrale Sonden war möglich und eine Empfehlung für ein Spülvolumen nach Applikation konnte gegeben werden. Die durchgeführten Untersuchungen erlauben einen tieferen Einblick in die regulatorischen Anforderungen für die erforderlichen Studien, welche hinsichtlich der Akzeptanz und Anwendung von Darreichungsformen durchzuführen sind und können als Muster für zukünftige PIPs dienen. Die Produktionstechniken von Arzneimitteln, welche für die personalisierte Medizin geeignet sind, sind oft auf die Herstellung kleiner Chargen beschränkt und daher ideal für die Herstellung in öffentlichen Apotheken und Krankenhausapotheken. Um alle Patientenpopulationen ausreichend versorgen zu können, benötigt der stetig wachsende Bereich der personalisierten Medizin jedoch Prozesse, die ebenfalls in industriellem Maßstab Anwendung finden können. Daher wurde im Rahmen dieser Arbeit die kontinuierliche Herstellung orodispersibler Filme näher untersucht. Ein einfaches Übertragen des Prozesses von nicht-kontinuierlicher zu kontinuierlicher Herstellungsmethode ist nicht möglich. Charakteristische Kenngrößen der Zubereitung (z.B. Viskosität der Gießlösung, Trocknungsbedingungen und die mechanischen Eigenschaften des resultierenden Produktes) müssen individuell angepasst werden. Die kontinuierliche Produktion von Hydrochlorothiazid (HCT)- und Enalaprilmaleat (EM)- Filmen, sowohl einzeln als auch in Form eines Kombinationspräparates, wurde erfolgreich durchgeführt. Kombinationspräparate, die in Form von Mehrschichtfilmen mit dem Gießverfahren produziert wurden, wiesen homogene Arzneistoffverteilungen und adäquate mechanische Stärke sowie schnelle Zerfallszeiten auf. Während der Produktion wanderten die Wirkstoffe in die verschiedenen Filmschichten. Dieser Produktionsprozess ist daher nur eingeschränkt anwendbar für filmbasierte Kombinationspräparate bestehend aus inkompatiblen Arzneistoffen. Eine weitere Produktionstechnik zur Herstellung von Kombinationspräparaten ist das Bedrucken orodispersibler Filme mit wirkstoffhaltiger Tinte. Der Tintenstrahldruck wurde bereits als geeigneter Prozess zur Erhöhung der Dosis-Flexibilität und Reduzierung des Wirkstoffabfalles eingeführt. Jedoch wurde pharmazeutischer Tintenstrahldruck bislang nur im kleinen Maßstab durchgeführt, welcher ungeeignet für die industrielle Produktion ist. Durch die Implementierung eines Druckkopfes in eine kontinuierliche Filmziehbank wurde diese Technik der industriellen Produktion zugänglich gemacht. Der Druckprozess wurde erfolgreich von einem alleinstehenden Druckverfahren unter Verwendung eines kommerziellen Industriedruckers auf die kontinuierliche Produktion während der Filmherstellung übertragen. Optimale Produktionseinstellungen (z.B. Abstand des Druckkopfes zum Substrat, Druckfrequenz, angelegte Spannung) konnten definiert werden. Dies führte zu der Realisierung verschiedener Druckkonzepte: Symmetrische und asymmetrische Linien, zentrale Aufdrucke sowie eine komplette Bedruckung des Films mit der natürlichen Auflösung des Druckkopfes konnten während der kontinuierlichen Filmherstellung produziert werden. Basierend auf verschiedenen Polymeren und Lösungsmittelmischungen wurden EM-Tinten entwickelt, welche die vom Druckkopfhersteller geforderten Bereiche für Viskosität und Oberflächenspannung erfüllen. EM wurde erfolgreich auf wirkstofffreie und auf HCT-haltige orodispersible Filme gedruckt. Es wurden Mono- und Kombinationspräparate hergestellt, die akzeptable mechanische Eigenschaften, homogene Arzneistoffverteilungen und ausreichend schnelle Zerfallszeiten aufwiesen. Eine Rekristallisation des EMs wurde nach dem Druckprozess beobachtet. Dies kann Einfluss auf die Bioverfügbarkeit und mechanische Stabilität der filmförmigen Zubereitungen haben. Eine Wirkstoffwanderung während oder nach der Herstellung konnte im Gegensatz zu den im Gießverfahren hergestellten Kombinationspräparaten nicht beobachtet werden. Zur Verarbeitung zweier inkompatibler Wirkstoffe sollte daher bevorzugt diese Herstellungstechnik verwendet werden, um Kombinationspräparate herzustellen. Hinsichtlich der Herstellung von pädiatrischen Arzneimitteln, die in der personalisierten Medizin Anwendung finden konnten in der vorliegenden Arbeit neue Produktionstechniken erfolgreich etabliert werden, die ein flexibles Dosieren und die Herstellung von Kombinationspräparaten im industriellen Maßstab ermöglichen.Summary The era of personalised medicine has been claimed as new paradigm for the health care system. The knowledge of individual genetic expression, regulating enzymes and metabolic processes led to the conclusion that different people may need different amounts of active pharmaceutical ingredients (APIs) depending on the enzymatic equipment of the patient. Not only adults, but in particular the paediatric population has special needs because the body development is not completed and the therapeutic dose cannot be easily transferred from the adult to the paediatric population. Due to the lack of studies in children, only few child-appropriate dosage forms are available. The European competent authorities reacted by introducing Paediatric Investigation Plans (PIPs) as a requirement for medicines aiming for marketing authorization. This led to the development of new dosage forms suitable and specially designed for paediatric patients. Orodispersible dosage forms (especially minitablets and films) turned out to be the most promising ones, covering all age groups, from birth to adolescence and even to the geriatric population. However, the PIP does not only cover the formulation development of new medicines, but also compromise the pre-clinical and clinical studies and the evaluation of adequate and precise dose administration for each age group. Furthermore, a potential dosage form manipulation (e.g. administration with characteristic beverages) has to be closer investigated. In line with a PIP of enalapril maleate (EM) orodispersible mini-tablets (ODMTs) the development of a suitable administration regimen covering all age groups has been conducted, which enable an easy and precise dosing directly at the bedside of the patient. Furthermore, the API stability in child-appropriate beverages was investigated. The simultaneous administration with beverages is not recommended based on the obtained results despite the API was stable over the investigated time-period. However, disintegration time is a major quality attribute for orodispersible tablets. The beverages influenced the disintegration time of the tablets, which may compromise the bioavailability and increase the risk of choking. Furthermore, the administration via nasogastric tubes was investigated and proven to be feasible and a recommendation for the required rinse volume could be given. These investigations allow a deeper insight into the regulatory requirements regarding the study design of acceptability and applicability of the dosage form and may be used as protocol for future PIPs. Processes for manufacturing personalised medicine were often reported as small batch processes suitable for the production in a hospital pharmacy or a community pharmacy. However, the growing field of personalised medicine needs processes adapted for industrial production to cover all subpopulations. Therefore, the continuous production of orodispersible films (ODFs) has been closer investigated. A simple transfer from a non-continuous to a continuous production is not feasible. Characteristics of the formulation like viscosity of the casting solution, drying conditions during manufacturing and mechanical properties of the resulting product have to be adapted for each product. Nevertheless, the continuous production of hydrochlorothiazide (HCT) and EM films as well as fixed-dose combinations (FDCs) containing both APIs was proven to be feasible. FDC produced via the solvent casting technique in form of multi-layer films provided dose uniformity, adequate mechanical strength and fast disintegration times. During the manufacturing process, APIs were migrating in the other layers, which makes the process unsuitable for film-based fixed-dose combinations consisting of incompatible APIs. Another technique to produce FDCs is the imprinting of ODFs with API containing ink. Inkjet printing was reported to be a suitable process to increase dosing flexibility and reduce API waste. Nevertheless, pharmaceutical inkjet printing was conducted only in a small-scale process, not suitable for industrial production. By implementing an ink jet print head into the continuous production process of ODFs, this technique has been made accessible for the industrial continuous manufacturing. The inkjet printing process was successfully transferred from a stand-alone printing process utilizing a commercial industrial printer to a direct imprinting during continuous ODF production. Optimal production conditions for this setup (like distance of the print head, firing frequency, applied voltage, pulse shape settings etc.) could be defined. This led to the realisation of various printing concepts: symmetric and asymmetric lines, central printings as well as complete printings with the natural resolution of the print head could be performed during a continuous ODF production. EM inks were developed utilizing various ink bases and solvent mixtures until the viscosity range and the surface tension range are appropriate for the utilized print head. EM was successfully printed onto drug-free and HCT orodispersible films resulting in mono- and fixed-dose combination products revealing acceptable characteristics concerning mechanical properties, content uniformity and disintegration time. A recrystallization of EM could be observed, which may influence the bioavailability and mechanical stability of the films. A migration of the API into the ODF cannot be observed. Therefore, this manufacturing technique should be preferred over the multi-layer production for the fabrication of FDCs of incompatible APIs. With regard to personalised medicine, new production techniques could successfully be introduced in the present work enabling flexible drug dosing and FDCs in a single dosage form at an industrial adapted scale. | |||||||
| Lizenz: |  Urheberrechtsschutz | |||||||
| Fachbereich / Einrichtung: | Mathematisch- Naturwissenschaftliche Fakultät » WE Pharmazie » Pharmazeutische Technologie und Biopharmazie | |||||||
| Dokument erstellt am: | 10.09.2018 | |||||||
| Dateien geändert am: | 10.09.2018 | |||||||
| Promotionsantrag am: | 20.02.2018 | |||||||
| Datum der Promotion: | 10.04.2018 |
