Dokument: Linking structure and dynamics of integrin αIIbβ3 to its biological function via molecular dynamics simulations and free energy calculations

Titel:	Linking structure and dynamics of integrin αIIbβ3 to its biological function via molecular dynamics simulations and free energy calculations
URL für Lesezeichen:	https://docserv.uni-duesseldorf.de/servlets/DocumentServlet?id=46865
URN (NBN):	urn:nbn:de:hbz:061-20180910-091400-1
Kollektion:	Dissertationen
Sprache:	Englisch
Dokumententyp:	Wissenschaftliche Abschlussarbeiten » Dissertation
Medientyp:	Text
Autor:	Pagani, Giulia [Autor]
Dateien:	[Dateien anzeigen] Adobe PDF [Details] 48,40 MB in einer Datei [ZIP-Datei erzeugen] Dateien vom 28.08.2018 / geändert 28.08.2018
Beitragende:	Prof. Dr. Gohlke, Holger [Gutachter] Jun.-Prof. Strodel, Birgit [Gutachter]
Dewey Dezimal-Klassifikation:	500 Naturwissenschaften und Mathematik » 540 Chemie
Beschreibungen:	Integrine sind eine große Familie von Adhäsionsrezeptoren die, basierend auf Unterschieden in Sequenz, Funktion und Expressionsmuster, in verschiedene Untergruppen oder -familien unterteilt werden kann. Integrine sind, zum Teil wegen ihrer ursprünglich erkannten Rolle als strukturelle Verbindungen zwischen der intra- und extrazellulären Umgebung, für eine Reihe von Entwicklungsprozessen, einschließlich Zellprofileration, Migration und Differenzierung, verantwortlich. Zusätzlich sind Integrine wichtige Signalmoleküle, die an der Transmission mechanischer Kräfte und biochemischer Informationen durch die Plasmamembran beteiligt sind. Wenn fehlerhaft exprimiert, tragen Integrine jedoch zur Pathogenese von menschlichen Krankheiten bei. Im letzten Jahrzehnt wuchs das Interesse, Integrine auf molekularer Ebene zu beschreiben/untersuchen. Forschungsarbeiten wurden durch die Notwendigkeit angetrieben, die exakten Regulationsmechanismen von Integrinen auf atomarer Ebene nachvollziehen zu können, um ihren Einfluss auf viele Zellfunktionen und den molekularen Ursprung verschiedener pathologischer Zustände einzuschätzen. Allerdings stehen viele Fragen zur Beziehung zwischen Integrinstruktur und Funktion – vor allem hinsichtlich vieler Integrin-bezogener Krankheiten - noch offen, und so bleiben Integrine ein wichtiges Forschungsfeld. Das Ziel dieser Dissertation war, ein Verständnis auf atomarer Ebene von der Integrinstruktur selbst und Strukturen im Komplex mit Liganden sowie den Mechanismen bei allosterischen Transmissionen mit Hilfe von Moleküldynamiksimulationen (MD) und Berechnungen der freien Energie zu erlangen, um gezielt zu verstehen wie Integrine Zellfunktionen regulieren. Die Bindung von Aβ40 an die Integrinisoform αIIbβ3 ist mit der Alzheimer-Krankheit verbunden. Als Teil eines multidisziplinären Projekts wurden computergestützte Untersuchungen zur Bindung von αIIbβ3 FIntegrin an Aβ40 durchgeführt. Dies ermöglichte die Charakterisierung des Bindungsmechanismus' auf atomarer Ebene sowie die Beschreibung der durch Liganden verursachten Konformationsänderungen des Integrin αIIbβ3. Der molekulare Mechanismus, in dem das menschliche „Thrombozyten-Antigen alloimune System“ das konformationelle Gleichgewicht des Integrins αIIbβ3 zum aktiven Zustand verschiebt, wurde erklärt. Diese Erkentnisse, die eine Verbindung zwischen klinischen und experimentellen Daten bilden, bieten eine Erklärung des spezifischen Phänotyps auf atomarer Ebene. Eine Strategie basierend auf der Kombination von langen MD-Simulationen mit Berechnung der freien Energie wurde angewandt, um eine komparative Analyse der Transmembrandomäne (TMD) von drei Integrinisoformen (αIIbβ3, αvβ3 und α5β1) auszuführen mit dem Ziel, ein tieferes Verständnis der Untereinheit-spezifischen Sensibilität der Aktivierung zu erlangen Integrins are a large family of adhesion receptors that can be grouped into several subgroups or subfamilies based on differences in their sequence, function and patterns of expression. Integrins, partly by way of their originally recognized role of structural connectors between the intracellular and extracellular environment, are considered to regulate a plethora of developmental processes, including cell proliferation, migration and differentiation. Additionally, integrins are important signaling molecules involved in transmission of mechanical forces and biochemical data across the plasma membrane. By contrast, when inappropriately expressed, integrins contribute to the pathogenesis of many human diseases. During the last decade, there has been an increasing interest in characterizing integrins on a molecular level. Research efforts were driven by the need to comprehend the exact regulatory mechanism of integrins on the atomic level to be able to understand their influence on many cellular functions and the molecular origin of diverse pathological states. However, many questions regarding the relationship between integrin structure and function, especially in many integrin-related diseases are still open, and integrins remain an important area of research. The goal of this thesis was to obtain atomic-level insights into the integrin structure on its own and in complex with ligands, and the mechanisms of allostery transmission by means of molecular dynamics (MD) simulations and free energy calculations, in the attempt to gain a better focus on how cellular functions are regulated by integrins. First, the event of binding of Aβ40 to the integrin isoform αIIbβ3 is linked to the pathogenesis of Alzheimer’s disease. As part of multidisciplinary project, a computational investigation of the integrin αIIbβ3 bound to Aβ40 was performed, and this allowed the characterization of the binding mode at an atomistic level followed by a description of the ligand-induced conformational changes undergone by integrin αIIbβ3. Second, the molecular mechanism through which the human platelet antigen (HPA) alloimmune system shifts the conformational equilibrium of integrin αIIbβ3 towards the active state was elucidated. These findings, in creating a link to the clinical and experimental data, provide an atomic level explanation of this specific phenotype. Third, a strategy based on the combination of long time scale MD simulations with free energy calculations was applied to perform a comparative analysis of the transmembrane domain (TMD) of three integrin isoforms (αIIbβ3, αvβ3, and α5β1), to gain a deeper understanding of the origin of the subunit-specific sensitivity to activation.
Lizenz:	Urheberrechtsschutz
Fachbereich / Einrichtung:	Mathematisch- Naturwissenschaftliche Fakultät » WE Pharmazie » Pharmazeutische und Medizinische Chemie
Dokument erstellt am:	10.09.2018
Dateien geändert am:	10.09.2018
Promotionsantrag am:	28.02.2018
Datum der Promotion:	22.03.2018