Dokument: Synthese und antiplasmodiale Evaluation neuer Arylaminoalkohol Analoga

Titel:	Synthese und antiplasmodiale Evaluation neuer Arylaminoalkohol Analoga
Weiterer Titel:	Synthesis and antiplasmodial evaluation of novel arylamino alcohol analogues
URL für Lesezeichen:	https://docserv.uni-duesseldorf.de/servlets/DocumentServlet?id=46860
URN (NBN):	urn:nbn:de:hbz:061-20180830-105934-9
Kollektion:	Dissertationen
Sprache:	Deutsch
Dokumententyp:	Wissenschaftliche Abschlussarbeiten » Dissertation
Medientyp:	Text
Autor:	Knaab, Tanja Corinna [Autor]
Dateien:	[Dateien anzeigen] Adobe PDF [Details] 7,04 MB in einer Datei [ZIP-Datei erzeugen] Dateien vom 28.08.2018 / geändert 28.08.2018
Beitragende:	Prof. Dr. Kurz, Thomas [Gutachter] Prof. Dr. Breitkreutz, Jörg [Gutachter]
Dewey Dezimal-Klassifikation:	500 Naturwissenschaften und Mathematik » 540 Chemie
Beschreibungen:	Die Antimalariawirkstoffe Chinin, Mefloquin, Halofantrin und Lumefantrin gehören zu der Klasse der Arylaminoalkohole. Kurz und Mitarbeiter variierten in der Vergangenheit die Aminoalkoholstruktur, indem sie die aliphatisch substituierte Aminogruppe der Arylaminoalkohole durch eine Hydrazonamidstruktur ersetzten. Dabei wurden antiplasmodial sehr wirksame 3-Hydroxypropanhydrazonamide gewonnen. Das aktivste Derivat, ein Hydrazonamid mit 1,3-Difluor-6-trifluormethylphenanthrenstruktur war im einstelligen nanomolaren Bereich gegen den chloroquin-sensitiven Stamm Pf3D7 und den multiresistenten Stamm PfDd2 aktiv und heilte im Peters` Test 2 von 3 Mäuse bei einer Dosierung von 10 mg/kg KG. Das Ziel dieser Arbeit war die Weiterentwicklung dieser Leitstruktur. Zur Strukturoptimierung wurde die Leitstruktur in drei Regionen A, B und C eingeteilt, die es zu modifizieren galt. Die schrittweise Variation der Struktur sollte Informationen über neue Struktur-Aktivitäts-Beziehungen liefern und einige nachteilige Eigenschaften, wie z.B. die unerwünschte Aktivität am hERG-K+-Kanal, reduzieren. Über zwei Syntheserouten wurden neue 3 Hydroxypropanhydrazonamide, amidine, -amidoxime und 1,2,4-Triazine dargestellt. Einige der hergestellten Hydrazonamide und Amidine wiesen eine sehr gute Aktivität gegen Pf3D7 und PfDd2 bei gleichzeitig guter Selektivität (IC50 HepG2 / IC50 Pf3D7) auf. Ein 3 Hydroxypropanamidinderivat zeigte eine kurative Wirkung im P. berghei Mausmodell bei 2 von 3 Mäusen (Peters' Test, 50 mg/kg KG). The antimalarials Quinine, Mefloquine, Halofantrine and Lumefantrin are named as arylaminoalcohols. In the past Kurz and co-workers varied the amino alcohol structure by replacing the aliphatic substituted amino group of the arylamino alcohols with a hydrazonamide structure. Very antiplasmodial effective 3-Hydroxypropane hydrazonamides were obtained. The most active derivative, a hydrazonamide with a 1,3-difluoro-6-trifluoromethylphenanthrene structure, was active in the single-digit nanomolar range against the chloroquine-sensitive strain Pf3D7 and the multiresistant strain PfDd2 and cured 2 out of 3 mice at a dose of 10 mg/kg KG (Peters` test). The aim of this study was the further development of this lead structure. For structural optimization, the lead structure was divided into three regions A, B and C, which had to be modified. The stepwise variation of the structure should provide information about new structure-activity relationships and should reduce some disadvantageous properties, e.g. the hERG-K+ channel activity. Via two synthetic routes, new 3-hydroxypropane hydrazonamides, amidines, amidoximes, and 1,2,4-triazines were synthesized. Some hydrazonamide and amidine derivates showed potent activity against Pf3D7 and PfDd2. One amidine derivative exhibit promising in vivo activity, it cured 2 out of 3 P. berghei-infected mice (Peters' Test, 50 mg/kg KG).
Lizenz:	Urheberrechtsschutz
Fachbereich / Einrichtung:	Mathematisch- Naturwissenschaftliche Fakultät
Dokument erstellt am:	30.08.2018
Dateien geändert am:	30.08.2018
Promotionsantrag am:	08.06.2018
Datum der Promotion:	19.07.2018